Caen Etude de la régulation du métabolisme du maltose et des maltodextrines chez








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Caen


  • Etude de la régulation du métabolisme du maltose et des maltodextrines chez Enterococcus faecalis.

  • Rôle de HIF-2 et de la III-tubuline dans les glioblastomes : nouvelles cibles d'intérêt pour limiter le développement de la tumeur et réduire la résistance aux traitements ?

  • Méthylation de l'histone H3K27 : régulation et rôle dans le cartilage articulaire. 

  • Membranes biomimétiques pour la caractérisation de nouveaux agents thérapeutiques, application à la maladie d'Alzheimer.

  • Effet de la stimulation vestibulaire sur les rythmes biologiques et l’humeur. Utilisation de la stimulation vestibulaire par application de courant continu ou par rotations de la tête à des fins de réhabilitation dans des populations présentant des troubles des rythmes biologiques.

  • Risque de chute et de démence consécutif à la prise chronique d’anticholinergiques ?

  • Rôle de l’activateur tissulaire du plasminogène dans les processus de corticogenèse et de synaptogenèse dans le système nerveux central.

  • Effet de la co-modulation de 3 cibles d’intérêt (récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, 5-HT6 et acétylcholinesterase) dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer.

  • Caractérisation d’un nouveau marqueur somatique de l’état émotionnel – Intérêt en psychiatrie

  • Etude du comportement des individus en matière de dépistage des cancers. Apports de l’analyse croisée des approches économique et psychologique.

  • Caractérisation des profils d’adduits à l’ADN pour l’évaluation de la génotoxicité des aldéhydes chez l’Homme dans une approche d’exposome.

  • Implication des longs ARNs non-codants (lncRNAs) dans la chimiorésistance des cancers de l’ovaire

  • Rôle des biofilms microphytobenthiques en tant que réservoir de pathogènes et influence de l’érosion estuarienne pour expliquer les interactions bivalve-virus, les transferts épidémiologiques et les mortalités estivales de naissains d’huîtres Crassostrea gigas.

  • Mécanismes d’action des estrogènes et de xénoestrogènes tels que le Bisphénol A dans les cellules testiculaires et les spermatozoïdes de mammifères



Rouen


  • Congélation et maturation in vitro du tissu testiculaire de rat et de garçon pré-pubères.

  • Analyse de la réponse physiologique et génétique de Pseudomonas aeruginosa et Enterococcus faecalis envers l’épinéphrine, et identification des senseurs putatifs.

  • Etude du rôle des immunoglobulines réagissant avec les hormones de la faim et de la satiété dans la signalisation dopaminergique du plaisir alimentaire.

  • Etude des voies de N-glycosylation chez la microalgue verte Chlamydomonas reinhardtii et la diatomée Phaeodactylum tricornutum.

  • Effet du sulfate de magnésium sur le réseau microvasculaire cérébral et l’intégration des oligodendrocytes de la substance blanche dans un modèle murin de lésion excitotoxique périnatale.

  • Rôle de la sélénoprotéine T dans la maladie de Parkinson.

  • Réactivation d’une protéine neuro-développementale, la Filamine A, dans les gliomes de haut-grade : Contrôle de la signalisation membranaire dans l’invasion et la transition mésenchymateuse.

  • Stress du Réticulum Endoplasmique (SRE) et glucotoxicité: Impact de la déficience génétique en Protéine Tyrosine Phosphatase 1B dans le choc septique.

  • Etude du rôle des ROS et du calcium dans la modification de la paroi au cours de la germination du grain de pollen et la croissance du tube pollinique chez Arabidopsis thaliana.

  • Rôle de la mitochondrie dans les effets cardiovasculaires et respiratoires liés aux particules atmosphériques: Approche in vitro sur un modèle alveolo-capillaire en culture.

  • Modélisation de la répartition des Odonates le long de la Trame Verte et Bleue en Normandie (France) : étude de la dispersion et du suivi des initiatives de gestion des zones humides.


Unité de recherche

Unité de Recherche Risques Microbiens, Equipe Stress et Virulence – EA 4655

Université de Caen

Sujet de thèse


Etude de la régulation du métabolisme du maltose et des maltodextrines chez Enterococcus faecalis




Axel Hartke

axel.hartke@unicaen.fr

Tél. : 02 31 56 54 04




Les Entérocoques sont des bactéries Gram positives retrouvées couramment dans les voies gastro-intestinales des humains. Au cours des vingt dernières années, ces bactéries, et en particulier les espèces E. faecalis et E. faecium, sont apparues comme des agents pathogènes cliniques d'importance majeure. L’étape précoce de l'infection par ces entérocoques consiste en la colonisation des patients. Ainsi, la compréhension des mécanismes permettant cette prolifération est importante pour le développement de nouvelles stratégies de prévention des infections par ces agents pathogènes opportunistes. Le laboratoire a montré dans une étude récente que les gènes codant pour un transporteur de type ABC spécifique des maltodextrines étaient fortement exprimés lors d’une infection en modèle murin. D’autres résultats préliminaires ont montrés qu’un opéron constitué de trois gènes situé en amont de l’ABC transporteur code des enzymes hydrolysant les maltodextrines en maltose (glucosidases). Le maltose est ensuite hydrolysé en glucose par les enzymes issues d’un troisième opéron, l’opéron maltose. Le métabolisme du maltose est important pour la formation de biofilm, une caractéristique cruciale pour la virulence, et dans la capacité à coloniser l’intestin par E. faecalis. Bien qu’un régulateur transcriptionnel nommé MalR soit présent dans l’opéron maltose, la régulation de cet opéron ainsi que de ceux des maltodextrines reste actuellement inconnue chez E. faecalis. Une protéine de régulation des opérons maltodextrines, MdxR, a bien été identifiée chez d’autres pathogènes tels que L. monocytogenes et E. faecium mais aucun homologue à celle-ci n’a été retrouvé chez E. faecalis. Cela suggère un mode de régulation complètement différent de ce qui a pu être montré jusqu’à présent. Les objectifs de cette thèse seront donc de comprendre le lien fonctionnel qui existe entre ces différents opérons ainsi que d’identifier et de caractériser le(s) régulateur(s) contrôlant leur expression.


Enterococci are Gram-positive bacteria commonly found in the gastrointestinal tract of humans. Over the last twenty years, these bacteria, especially E. faecalis and E. faecium, have been identified as clinical pathogens of major importance. The early stage of infection by these enterococci involves the colonization of patients. Therefore, understanding the mechanisms for colonization is important for the development of new strategies to control infection by these opportunistic pathogens. Our laboratory evidenced recently that genes encoding a specific maltodextrins ABC transporter were highly expressed during infection in a mouse model. Furthermore we showed that an operon consisting of three genes located upstream of the ABC transporter encodes for enzymes hydrolyzing maltodextrins into maltose (glycosylhydrolases/glucosidases). Maltose is then hydrolyzed to glucose by the enzymes derived from a third operon, the maltose operon. Maltose metabolism is important for biofilm formation, a crucial feature for virulence, and the ability to colonize the intestine by E. faecalis. Although a transcriptional regulator named MalR, is present in the operon maltose, regulation of this operon and of those for maltodextrins remains currently unknown in E. faecalis. Indeed, a regulatory protein for maltodextrins operons, MdxR, has been identified in other pathogens such as L. monocytogenes and E. faecium but no homologous have been found in E. faecalis. This suggests a mode of regulation different from what has been shown so far. The objectives of this thesis will be to understand the functional relationship between these operons and to identify and characterize the regulator(s) controlling their expression.


Candidat : Le candidat, titulaire d’un M2R, devra posséder une bonne expérience pratique dans les domaines de la microbiologie et de la biologie moléculaire. La maîtrise des techniques de PCR, de clonage, de mutagenèse, d’extraction d’acides nucléiques et d’analyse de la physiologie bactérienne est indispensable. En outre, des connaissances en exploitation d’analyses globales en génomique et en transcriptomique seraient un réel atout.

Candidate: The applicant, holder of a M2R, must have good experience in the fields of microbiology and molecular biology. Strong skills in techniques such as PCR, cloning, mutagenesis, nucleic acids extraction and bacterial physiology are essential. In addition, knowledge in genomic and transcriptomic analyses would be greatly appreciated.




Unité de recherche

UMR 6301 ISTCT « Imagerie et Stratégies Thérapeutiques des Pathologies Cérébrales et Tumorales »

Université de Caen

Sujet de thèse


Rôle de HIF-2 et de la III-tubuline dans les glioblastomes : nouvelles cibles d'intérêt pour limiter le développement de la tumeur et réduire la résistance aux traitements ?




COLLOC’H Nathalie et BORDJI Karim

colloch@cyceron.fr ; bordji@cyceron.fr

Tél. : 02.31.47.01.32 02.31.47.01.08




L’hypoxie est un facteur de mauvais pronostic pour les glioblastomes (GB) (Spence et al., 2008). Elle induit notamment une résistance aux traitements de chimio- et de radiothérapie. La médiane de survie des patients atteints de GB est d’environ 15 mois (Porter et al., 2010). La III-tubuline (III-t) est une sous-unité des microtubules présente essentiellement dans les neurones. Cependant, plusieurs travaux ont mis en évidence une augmentation de l’expression de la III-t dans les gliomes et un lien étroit semble exister entre l’hypoxie et son expression (Katsetos et al., 2009). Récemment, nous avons mis en évidence l’implication du facteur de transcription HIF-2 (Hypoxia-Inducible Factor-2  dans l’induction de la III-t par l’hypoxie dans des lignées humaines de GB alors que HIF-1 ne semble pas impliqué (Bordji et al., 2014). Des expériences préliminaires montre qu’une inhibition de HIF-2 ou de la III-t entraine une diminution de la prolifération cellulaire. Ces données suggèrent que HIF-2 et la III-t pourraient constituer des cibles moléculaires intéressantes pour inhiber le développement des GB.

Ce projet vise à explorer les conséquences d’une extinction de la III-t sur le développement des GB. Ce travail sera d’abord réalisé in vitro en étudiant les effets sur la prolifération, la migration et l’invasion de lignées humaines de GB. Les effets sensibilisateurs potentiels d’une extinction de la III-t dans des cellules traitées à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie seront évalués. Ces effets seront également étudiés in vivo sur des modèles orthotopiques de GB.

En parallèle, nous chercherons à étudier la pertinence d’une stratégie anti-HIF-2 pour inhiber les effets délétères induit par l’hypoxie, en concevant et en optimisant un antagoniste sélectif de HIF-2. Cet antagoniste, issu d’un criblage virtuel d’une chimiothèque, sera optimisé par différentes pharmacomodulations et validé in vitro puis in vivo sur des modèles de GB.


In glioblastoma (GB), hypoxia is a poor prognosis factor (Spence et al., 2008), inducing resistance to chemo- and radiotherapies. The mean survival for patients with GB is around 15 months (Porter et al., 2010). III-tubulin (III-t) is a micro-tubulin subunit which is mainly expressed in neurons. Several studies have evidenced an overexpression of III-t in gliomas related to hypoxia (Katsetos et al., 2009). We recently evidenced the involvement of HIF-2Hypoxia-Inducible Factor-2), but not HIF-1, in III-t induction in human GB cells. Preliminary experiments revealed that III-t inhibition or HIF-2 inhibition lead to a significant reduction of cellular proliferation. These results suggest that III-t and HIF-2 could constitute interesting cellular targets to inhibit the tumoral development of GB.

We aim to explore the consequences of an extinction of III-t on the development of GB. This investigation will be first realized in vitro by studying the effects on proliferation, migration and invasion of human GB cells. Next, we will evaluate the putative sensitizing effects of an extinction of III-t on cells treated with chemotherapies or irradiated with X-rays. The results of this extinction will also be studied in vivo on orthotopic models of GB.

In parallel, we aim to investigate the pertinence of an anti-HIF-2 strategy to inhibit the deleterious effects induced by hypoxia, by developing and optimizing a selective antagonist of HIF-2. This antagonist, which derives from a virtual screening of a chemobank, will be optimized with different pharmacomodulations and validated on both in vitro and in vivo GB models

Candidat : Une connaissance de la pathologie des tumeurs cérébrales, des traitements de chimiothérapie et/ou radiothérapie et des modèles animaux ainsi qu’une expérience en culture cellulaire, immunocytochimie, immunohistochimie, biologie moléculaire, biologie structurale et en drug design seront appréciées.


Candidate : Knowledge of brain tumor pathophysiology, chemotherapy and/or radiotherapy treatments and preclinical models in addition to technical skills in cell culture, immunocytochemistry, immunohistochesmistry, molecular biology, structural biology and in drug design will be appreciated.
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