I. Les communications intercellulaires dans l’organisme








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II.Physiologie des membranes

A.Signaux électriques


Certains examens médicaux étudient les phénomènes électriques produits par différents organes :


  1. Coeur : Electrocardiogramme : ECG

  2. Cerveau : Electroencéphalogramme : EEG

  3. Muscle : Electromyogramme : EMG

  4. Oeil : Electrorétinogramme

  5. Beaucoup d’autres enregistrement sont possibles (digestion...).


La possibilité d’enregistrer des signaux électrique implique l’existence de ddp entre deux points. Dans le milieu interstitiel, rien ne peut provoque une ddp : l’origine est cellulaire.

L’activité physiologique a pour origine l’activité électrique des cellules. Il faut expliquer comment l’électricité cellulaire peut varier : hypothèse de variation du potentiel de repos qui donne le potentiel d’action.

B.Propriétés électriques des cellules

1.Potentiel de repos

a)Démonstration

iA partir d’un muscle de grenouille

On a montré il y a plus d’un siècle l’existence d’une circulation de « fluide » : un muscle de grenouille est sectionné. On pose une plaque de cuivre sur la section (elle est au contact du milieu intra cellulaire) et une autre sur la surface du muscle. Les plaques sont reliée par un galvanomètre. Sa déviation mesure le potentiel de lésion.

Le potentiel de lésion est de - 40 mV : c’est une mesure approximative du potentiel de repos PR.



iiMicroélectrodes

Enregistrement en 1949 grâce à des microélectrodes de verre (0,5 à 0,25 ) contenant du KCl (substance conductrice). Elles sont reliées à un oscilloscope.

le potentiel enregistré dépend de la cellule : -10 à -20 mV pour des cellules non excitables comme les fibroblastes, -70 mV pour des neurones, jusqu’à -90 mV pour des cellules musculaires.




iiiTechnique de patch clamp :

Des pointes de micro-pipettes adhèrent sur une portion de membrane (elle contient des canaux ioniques). On enregistre les fluctuations de courant survenant quand un canal ionique isolé change de conformation (il est ouvert ou fermé) : les signaux sont en forme de créneaux rectangulaires témoignant de l’ouverture ou de la fermeture de canaux isolés.


ivTechnique des sondes fluorescentes :

C’est une technique non électrique. Des molécules qui fluorescent en présence d’ions (Ca++ par ex.) sont appelées sondes fluorescentes. Soit un ion I+. On ajoute une molécule : elle capte l’ion , se déforme et devient plus ou moins fluorescente en fonction du champ électrique : il y a une relation entre la fluorescence et la ddp.




Le potentiel de repos est la ddp existant entre les faces de la membrane cellulaire. Le potentiel de la face interne est négatif par rapport à celui de la face externe. Pour maintenir le PR, les cellules ont besoin de l’entretenir par le métabolisme : le PR est un indicateur du bon état de la cellule.

b)Origine du potentiel de repos


En électricité, on considère comme unique transporteur de charge l’électron. Ceci n’est valable que pour les cristaux mécaniques. Dans la matière vivante, les phénomènes électriques ont pour origine les ions qui se trouvent dans la cellule ou le milieu interstitiel.

Le potentiel de repos a une origine ionique.


Pour qu’il y ait un potentiel de repos, il faut qu’il y ait une différence de concentration d’un ion X entre la cellule et le milieu extracellulaire.

Dans la cellule, I+ est accompagné de P- (protéinate) qui diffuse très difficilement alors que I+ est petit et facilement diffusible.

A l’extérieur de la cellule, I+ est en petite quantité. Il est accompagné par A-.

  1. Au début : les deux milieux sont electriquement neutres.

  1. à l’intérieur de la cellule : équilibre entre

  2. Protéines P-

  3. ion I+ en forte concentration (par ex. K+)

  4. à l’extérieur de la cellule : équilibre entre

  5. ion I+ en faible concentration

  6. anion A-.

  1. Premier mouvement : l’ion I+ va suivre les forces osmotiques et aller du plus concentré vers le moins concentré, donc sortir de la cellule et démasquer des charges négatives responsables du PR.

  1. Deuxième mouvement : les forces électrostatiques ont tendance à attirer I+ dans la cellule du fait de son potentiel électonégatif.






Après un certain temps, il y a autant de charges + qui entrent pour raison osmotique et qui sortent pour raison électrique : on obtient un équilibre dynamique.

L’équilibre est gèré par la loi de Nernst qui mesure le voltage à l’équilibre à t = 37° :

Si par exemple on a 10 fois plus de I+ à l’intérieur qu’à l’extérieur, comme log 10 = 1, on aura E = 60 mV.

L’ion responsable du PR est K+.


Concentration (mmoles)

Na+

K+

Ca++

Cl-

Extracellulaire

140

5

2

120

Intracellulaire

20

140

10-5

10

Eéquilibre

+30 mV

-90 mV

+100 mV

-110 mV


Pour Ca2+, il faut diviser 60 par le nombre de charge :

En conclusion, le PR dépend essentiellement du gradient de concentration entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule de l’ion K=.

c)Maintien du poentiel de repos


Le potentiel de repos a une origine passive, il est régi par des lois physico-chimique. Son maintien (dans la repolarisation) nécessite des phénomènes actifs :

  1. pompe Na/K ATPase

  2. pompe ATPase à Ca++ (cellules musculaires)

  3. échanges de type antiport grâce aux gradients ioniques créés par la Na/K ATPase.





Pour les ions Na+ et K+ : il existe un canal de fuite du potassium del’intérieur vers l’extérieur de la cellule, et du sodium dans le sens inverse.

La Na/K ATPase

  1. expulse vers l’extérieur de la cellule 3 Na+

  2. incorpore 2 K+

Elle consomme de l’énergie (ATP)







Pour l’ion Ca++ (dans les cellules musculaires) :

  1. la pompe à calcium expulse 2 Ca++ vers l’extérieur de la cellule pour une molécule d’ATP hydrolysée.

  2. échange de type antiport :

  3. entrée d’ions Na+

  4. sortie d’ions Ca++

grâce à l’énergie stockée dans les gradients ioniques créés par la Na/K ATPase.

Le calcium ne sort pas spontanément de la cellule car il est plus concentré à l’extérieur que dans la cellule. Il se produit un échange entre le calcium qui sort de la cellule et le sodium qui entre : cela enrichi le milieu cellulaire en sodium et la pompe à sodium va fonctionner : le bilan sera toujours une consommation indirecte d’ATP. Il existe d’autres types de transporteurs analogues pour pomper d’autres ions






Implication du PR dans la membrane :

Cela signifie qu’il existe un champ électrique à l’intérieur de la membrane. Pour une protéine membranaire ayant un potentiel de -100 mV, sur une épaisseur de 10 nm, le champ électrique E dans la membrane est de 100 000 V/cm !




La membrane cellulaire est isolante par ses lipides mais les protéines insérées dans la membrane sont soumises à des forces d’étirement énormes.

Les a.a. chargés négativement fuient la polarité négative, les a.a. chargés positivement sont attirés vers l’intérieur de la cellule.

On dit que ces protéines sont sous forme contrainte du fait du champ électrique et de leur propre potentiel.

Si le potentiel de la membrane varie, la protéine va subir des contraintes plus ou moins importantes qui vont la faire changer de forme :

  1. Quand le potentiel de repos augmente, la protéine est moins flexible, elle est bloquée.

  2. Quand le potentiel de repos diminue, les portéines se détendent et entrent en phase d’activité.



2.Le potentiel d’action


Il n’apparait que dans les cellules excitables : cellules musculaires (lisses, striées) et les cellules nerveuses.

Il correspond aux variations que subit le potentiel de repos pendant la phase d’activité des cellules excitables.

  1. Activité :

  2. Pour le biologiste, un phénomène actif est un mécanisme qui dépense de l’énregie : qui consomme de l’ATP, alors qu’un phénomène passif obéit aux lois physico-chimiques.

  3. Pour l’électrophysiologiste, le terme d’activité correspons à l’entrée de la cellule dans la phase pour laquelle elle est différenciée.

  4. Excitabilité : pour que les cellules entrent en fonction électrique, il faut qu’elles y aient été incitées par une excitation. Ces cellules ont besoin d’une stimulation qui peut être expérimentale ou naturelle (stimulus).

a)Rappel


Notion d’échelle de voltage - conventions :


Les potentiels peuvent être négatifs ou positifs. Les cellules ont un potentiel d’environ -70 à -80 mV : la référence est l’intérieur de la cellule. C’est arbitraire et conventionnel.

Quand la cellule est à -70 mV et que le potentiel va vers 0, elle se dépolarise : c’est une réduction du potentiel de repos. Dans le sens contraire, elle s’hyperpolarise : le potentiel augmene en valeur absolue. Si le potentiel devient positif, il s’inverse.

Si des ions traversent un élément perméable, c'est à dire conducteur, il existe un gradient de voltage et le courant va être possible. On peut le décrire par la loi d’Ohm :


ddp




résistance du trajet

intensité transportée par l’ion
U = RI

L’unité de perméabilité est la conductance G :



Il y a une conductance pour chaque ion. GK est la conductance du potassium, représentée par les canaux au K+.

iK est le coourant déterminé par les ions K+.

b)Enregistrement


On utilise la technique des microélectrodes. La variation de potentiel se mesure entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Une cellule ou un fragment d’organe est placée dans un milieu nutritif. Les microélectrodes sont plantées dans la cellule. Le tout est connecté à un système d’amplification qui dérive le signal vers un oscilloscope. L’excitation est fournie par un stimulateur.



Pour une stimulation faible, on observe une petite dépolarisation et lentement, le potentiel retourne vers le PR.

Pour une stimulation plus importante, on observe une dépolarisation plus importante et à partir du seuil d’excitation apparait une dépolarisation franche avec inversion de polarité jusqu’à +20 ou + 30 mV.

Puis rapidement, le potentiel rejoint sa valeur de repos : c’est la repolarisation.

Selon le type de cellule, avant le retour au PR, on peut voir :

  1. une post hyperpolaisation transitoire

  2. une post dépolarisation

  3. les deux phénomènes.

La durée du P.A. est variable : de 1 à 10 ms pour les nerfs et les muscles. Ce sont les phénomènes les plus rapides du monde biologique.

Le P.A. répond au phénomène du tout ou rien : toute dépolarisation qui franchit le seuil d’excitation déclenche toujours un PA. Inversement aucune excitation en deça ne peut le déclencher.

La valeur du seuil d’excitabilité dépend du nombre relatif de canaux de fuite à Na et K, du nombre de canaux voltaïques à Na et K contenus dans la membrane au repos.

c)Périodes d’excitabilité 





  1. Phase d’addition latente : les potentiels s’ajoutent algèbriquement

  1. Phase de dépolarisation : une excitation supplémentaire sera sans effet : les canaux ioniques sont déjà tous ouverts. C’est la phase réfractaire absolue.

  1. Repolarisation : certains canaux sodiques sont ré-excitables mais la stimulation doit être très supérieure à la stimulation normale (ou liminaire) : pour une stimulation supra liminaire (phase réfractaire relative).

  1. Retour au PR. Phase de post hyperpolarisation quand elle existe : les canaux sont peu excitable, phase de sous excitabilité. Cela protège la cellule contre une excitation précoce (cerveau - muscle).

  1. Phase de post dépolarisation quand elle existe, les cellules sont très sensibles, superexcitables : un PA est obtenu pour un stimulus infraliminaire.


La phase réfractaire est importante. Sinon : tachycardie, épilepsie...

d)Polymorphisme des potentiels d’action en fonction des tissus considérés



0

Aspect



nerf




muscle squelettique

(strié)



myocarde




muscle lisse (viscères)

Temps

1 ms

10 ms

200 à 300 ms

pls sec à pls mn

description du PA

début : entrée de Na+

amplitude : 100 mv

500 PA/s

Début : entrée de Na+

amplitude 100 mV

50 PA/s

Dépolarisation très longue : début par entrée de sodium, soutien par entrée de Ca.

3 PA/s

activité prolongée très lente, automatique due à entrée de Ca2=. Amplitude 40 à 60 mV


Dans le coeur la durée du PA est augmentée par l’entrée du calcium et seuls sont possibles 3 PA/s : la fréquence maximale est donc de 180 battements par minute, du fait de la durée de la période réfractaire. Le long plateau de dépolarisation est un facteur vital fondamental. Sinon, on observe une tachycardie ou une fibrillation : le coeur n’a pas le temps de remplir et de vider ses cavités.

Le rôle de la phase réfractaire est de limiter le risque de ré-excitation prématurée et par conséquent la fréquence maximale de fonctionnement d’un tissu excitable.
Muscle strié : un muscle peut se contracter 50 fois par seconde (10 ms de contraction suivies de 10 ms de repos). C’est la même fréquence que le réseau électrique français : tétanisation des muscles respiratoires et asphyxie (les brulures sont en relation avec l’intensité du courant).
Les PA du nerf et du muscle squelettique obéissent aux mêmes mécanismes ; ils ont la même amplitude, le même PR, mais la durée est plus longue dans le muscle strié.
Les muscles lisses viscéraux (estomac, intestin...) présentent des PA isolés, ou répétitifs, sous forme de vagues. Leur activité est automatique.

e)Mécanismes responsables


  1. Au repos :

  1. sortie intense de K+ de la cellule

  2. petite entrée de Na+

  1. Dépolarisation :

  1. entrée massive de Na+ : ouverture des canaux en ¼ à ½ ms  inversion de polarité (+30 mV).

  1. Repolarisation :

  1. fermeture des canaux à Na+ : retour à une perméabilité très faible au sodium, fermeture des canaux calciques quand ils sont concernés.

  2. sortie massive de K+ (augmentation de la perméabilité de la membrane à K+ de 10 à 20 %.

  1. Retour au PR :

  1. action de la Na/K ATPase, déclenchée par la présence de sodium à l’intérieur de la cellule et de potassium à l’extérieur, avec consommation d’ATP. (il existe en outre le canal de fuite à potassium) :

  2. sortie d’ions Na+

  3. entrée d’ions K+.



Dans les cellules musculaires : sortie de Ca grâce à Ca++ ATPase et échange de type antiport Na/Ca (entrée d’un Na+ et sortie d’un Ca2+ grâce à l’énergie fournie par des gradients ioniques crées par la Na/K ATPase. (de plus : canal de fuite du calcium de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule.)
Les transporteurs sont régis par les mêmes phénomènes que les enzymes : l’action d’une enzyme est proportionnelle à la concentration de son substrat. La Na/K ATPase est déclenchée par la présence de sodium intracellulaire et de potassium extra-cellulaire.

3.Les canaux ioniques


le canal ionique a pour but de créer un canal hydrophile à travers la membrane.

a)Structure


Il est constitué le plus fréquemment de 4 sous-unités  identiques ou analogues qui quand on les rapproche forment un espace constituant le canal proprement dit : c’est un tétramère.
La sous unité  est une chaîne polypeptidique qui comporte 6 domaines hélicoïdaux intramembranaires. Chaque domaine hélicoïdal est constitué de 24 a.a..
5 de ces domaines en hélice sont situés sur le pourtour, et un domaine est central. Le premier domaine est porteur de l’extrémité N-terminale de la chaîne polypeptidique. Une boucle en sort et va rejoindre le 2° domaine, et ainsi de suite juqu’au 6° domaine pour aboutir à l’extrémité C-terminale.
Chaque domaine intramembranaire doit avoir des a.a. hydrophobes (non polaires) à sa face externe. Dans leur ½ circonférence interne, cela n’est pas obligatoire : les a.a. peuvent être hydrophiles (polaires).

Le segment S4 est constitué de 24 a.a. polaires essentiellement polaires. Il peut se déplacer comme un piston : il existe un champ électrique dans la membrane, les a.a. de S4 qui sont chargés, sont soumis à de grandes forces d’étirement. Toute modification de portentiel induit un changement de conformation des protéines.

S4 est le capteur de voltage.

S4 plonge dans la membrane ou en sort en fonction du potentiel (comme un piston) et entraîne avec lui la boucle S5-S6.

  1. Si S4 est sorti, la boucle S5-S6 forme un angle avec une sous unité  voisine empêchant les ions de passer dans le canal.

  2. Si S4 plonge au milieu des autres domaines hélicoïdaux, on a un changement de conformation de la boucle S5-S6. Elle se replie contre la sous-unité  à l’intérieur du canal. Ceci permet aux ions de passer dans le canal.


 4 boucles S5-S6 des 4 sous-unités  forment un canal commandé par 4 domaines S4.
Les grandes boucles externes entre les segments entra-membranaires peuvent se rabattre ves la lumièrer du canal et sont capables de reconnaître les ions : leur configuration varie selon les ions. C’est un filtre de sélectivité.

sous unité 

Au total, le canal est formé de plusieures centaines d’a.a.. Cette structure est totalement commune pour la plupart des potéines membranaires. Les différences concernent la nature des a.a. et leur enchaînement déterminant :

  1. l’affinité du récepteur

  2. la sensibilité au voltage

  3. les propriétés enzymatiques

La moindre anomalie est catastrophique et provoque un disfonctionnement du canal à l’origine de maladie génétique. Par exemple dans la mucoviscidose, on observe une anomalie de l’enchaînement des a.a. des canaux à chlore.

b)Classification


A cette classification correspond une application pharmacologique.


  1. basée sur la sélectivité aux ions du canal : leur possibilité de reconnaissance des ions. Les canaux sont soumis à la présence d’ions K+, Na+, Ca2+, Cl-, H+...

  1. canaux sélectifs : sodiques, potassiques...

  2. canaux non sélectifs

  1. basée sur la commande, le contrôle de l’ouverture du canal

  1. canaux ligands dépendants : noradrénaline, adrénaline, acéthyl choline, hormones, neurotransmetteurs... Le ligand doit être fixé pour que le canal change de configuration.

  2. canaux voltage dépendants : ils disposent d’un détecteur de voltage S4 élecrophyle.

  3. canaux sensibles à l’étirement (vaisseaux : sensibilité à la pression artérielle - mécanorécepteurs sensibles au toucher)

  1. basée sur la localisation du canal

  1. dans les tissus : ex :

  2. canaux calciques musculaires

  3. sodiques neuronaux.

  4. dans la cellule :

  5. membrane plasmique

  6. réticulum endoplasmique (canaux calcique dela contraction musculaire)

  7. membrane nucléaire

  8. mitochondries (pour les ions K+).



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