Histoséminaire Pathologie Vésicale Cas n°1 et 2








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HISTOSEMINAIRE CARREFOUR PATHOLOGIE 2007
PERSPECTIVES 2007 EN PATHOLOGIE VESICALE’

21 novembre 2007

Dr. Yves Allory, Créteil
Dr. Eva Compérat, Paris

Dr. Catherine Mazerolles, Toulouse

Dr. Mathilde Sibony, Paris




SOMMAIRE

Carrefour Pathologie 2007

Histoséminaire Pathologie Vésicale - Cas n°1 et 2

(Mathilde Sibony)

Cas n°1, Mathilde Sibony
Renseignements cliniques 

Homme de 67 ans. Minime tumeur vésicale sur le toit de l'orifice urétéral droit révélée par une hématurie.
Diagnostic proposé

Tumeur urothéliale papillaire vésicale non infiltrante de faible potentiel de malignité (classification OMS 2004) [PUNLMP des anglo-saxons pour papillary urothelial neoplasm of low malignant potential] (ou tumeur urothéliale papillaire classée G1 dans la classification OMS 1973).
Description histologique

Il s’agit d’une prolifération tumorale urothéliale papillaire constituée de franges fines ou plus rarement fusionnées, bordées d’un urothélium tumoral un peu épaissi dont l’architecture est quasi-normale (polarité conservée, cellules ombrelles en surface). Les cellules tumorales ne présentent pas d’atypie, les noyaux sont réguliers, la chromatine est fine, les nucléoles sont peu visibles, les mitoses sont rares et en position basale.
Cas n°2, Mathilde Sibony
Renseignements cliniques

Femme de 79 ans, Hématurie ayant fait découvrir une volumineuse tumeur vésicale.
Diagnostic proposé

Carcinome urothélial papillaire de haut grade (classification OMS 2004), de grade G2 (classification OMS 1973), avec micro-infiltration du chorion superficiel (stade T1a TNM 2002).

Description histologique

Il s’agit d’une tumeur papillaire, hétérogène constituée de papilles d’aspect désorganisé et de papilles dont l’architecture est mieux respectée. Sur le plan cytologique on retrouve des degrés de pléomorphismes cellulaires et des atypies cyto-nucléaires variables selon les secteurs. Sur de rares copeaux, on repère à la base de quelques papilles une micro-infiltration du chorion sous forme de cellules atypiques isolées ou regroupées en petits amas ou en travées. La musculeuse est bien vue et n’est pas infiltrée.
Commentaires communs aux cas 1 et 2
Ces deux observations concernent des tumeurs papillaires « superficielles », n’infiltrant pas le muscle. L’aspect histologique conditionne leur pronostic et leur prise en charge. Une tumeur urothéliale est définie par son stade pTNM (degré d’envahissement de la paroi vésicale) puis par son grade et ces deux observations nous permettent d’en discuter quelques points.
1- Quelles classifications des tumeurs urothéliales faut-il utiliser ?

Le stade correspond à la classification pTNM (cf. ci-dessous) de l’union internationale contre le cancer (UICC) reprise dans le livre de l’OMS « Tumours of the urinary system and male genital organs » [1]. Il y a un consensus sur le stade permettant d’opposer les tumeurs non invasives pTa aux tumeurs invasives pT1, pT2, et au-delà…Il faut noter que les recommandations les plus récentes préconisent de n’utiliser le préfixe pT que pour les pièces de cystectomie qui seules permettent l’appréciation réelle du stade. Sur le matériel de résection transuréthral, il convient de n’utiliser que le préfixe T.

Classification TNM 2002 des carcinomes urothéliaux de la vessie

T : Tumeur primitive

Tx : tumeur primitive ne pouvant être classée

T0 : pas de tumeur primitive

Ta : tumeur papillaire non invasive

Tis : carcinome in situ  « tumeur plane »

T1 : tumeur envahissant le chorion

(T1a chorion superficiel, T1b chorion profond)
T2 : tumeur envahissant la musculeuse

T2a : tumeur envahissant le muscle superficiel (moitié interne)

T2b : tumeur envahissant le muscle profond (moitié externe)

T3 : tumeur envahissant le tissu péri-vésical

T3a : envahissement microscopique

T3b : envahissement macroscopique (masse extra-vésicale)

T4 : envahissement d’un organe péri-vésical ou de la paroi

T4a : prostate, utérus ou vagin

T4b : paroi pelvienne ou paroi abdominale
N : Adénopathies régionales

Nx : ganglions non évaluables

N0 : pas de métastase ganglionnaire

N1 : un seul ganglion atteint ≤ 2 cm

N2 : un seul ganglion atteint de 2 à 5 cm, ou plusieurs ganglions < 5 cm

N3 : 1 ganglion atteint > 5 cm
M : Métastases à distance

Mx : métastase à distance non évaluable

M0 : pas de métastase

M1 : métastase à distance
Pour le grade il y a eu beaucoup de discussions, sources de controverses et de confusion. La définition initiale des 3 grades G1, G2, G3 des carcinomes urothéliaux par l’OMS en 1973 s’applique à toutes les tumeurs vésicales, tout stade confondu ; elle a été utilisée par les pathologistes et les urologues du monde entier pendant 30 ans.
Classification OMS 1973

Grade 1 : tumeur avec le minimum de degré d’anaplasie compatible avec le diagnostic de tumeur maligne

Grade 3 : tumeur avec un degré sévère d’anaplasie

Grade 2 : entre les deux
Cette classification OMS 73 paraissant trop subjective et définie avec imprécision, en 1998 Epstein et col [2] ont proposé une nouvelle classification qui a ensuite été adoptée par l’OMS en 2004 [1]. Les recommandations actuelles des pathologistes européens sont d’utiliser les deux classifications dans le compte-rendu (OMS 2004 puis OMS 1973) car les urologues ne sont pas tous familiarisés avec la classification de 2004 et les protocoles thérapeutiques mentionnent encore pour certains les 3 grades de l’OMS 1973. La classification OMS 2004 a permis de redéfinir plus précisément les critères histologiques des lésions planes, des tumeurs urothéliales papillaires non infiltrantes pTa et des tumeurs infiltrantes  pTa [3]. Les carcinomes sont répartis en deux grades : bas grade (CBG) et haut grade (CHG). Pour les tumeurs papillaires pTa une classe supplémentaire de meilleur pronostic a été introduite : la tumeur papillaire de faible potentiel de malignité (TFPM).
Critères diagnostiques des tumeurs papillaires non invasives





Papillome

Tumeur papillaire de faible potentiel de malignité

(TFPM)

Carcinome papillaire de

bas grade

(CBG)

Carcinome papillaire de haut grade

(CHG)

Papilles

Fines

Fines

Rarement fusionnées

Fines

Rarement fusionnées

Plus ou moins épaisses

Souvent fusionnées

Organisation architecturale

Normale

Epaisseur variable

Polarité nucléaire conservée

Cohésion cellulaire.

Epaisseur variable.

Discrète perte de la polarité nucléaire et chevauchement cellulaires

Cohésion cellulaire

Désorganisation architecturale +++

Epaisseur variable

Parfois urothélium dénudé

Perte de cohésion cellulaire

Taille des cellules

Normale

Légèrement augmentée

Monomorphisme cellulaire

Légèrement augmentée

Pléomorphisme cellulaire discret

Augmentée

Pléomorphisme cellulaire marqué

Forme des noyaux

Normale

Allongés

Allongés, ovales, ronds

Pléomorphisme +++

Chromatine

Normale

Fine

Peu de variation

Dense irrégulière

Nucléoles

Absents

Absents

Peu visibles

Bien visibles, multiples

Mitoses

Absentes

Rares

Cellules basales

Peu fréquentes

Cellules basales

Fréquentes, atypiques

Sur toute l’épaisseur

Maturation en surface


Normale

Normale

+/- conservée

Disparition


Tumeurs papillaires : arbre décisionnel simple basé sur le caractère ordonné ou désordonné de la lésion au grossissement moyen (x 100)


Correspondances entre les classifications : OMS 1973 et OMS 2004 [4].
Compte tenu de ces définitions, les classes respectives dans les deux systèmes de classification ne sont pas superposables, et le système de correspondance suivant peut être considéré.

OMS 1973

OMS 2004

Papillome

Papillome



Carcinome G1


Tumeur urothéliale papillaire

de faible potentiel de malignité



Carcinome G2


Carcinome de bas grade



Carcinome G3


Carcinome de haut grade



Commentaires :

  • 20 à 30% des carcinomes G1 (1973) sont des tumeurs de faible potentiel de malignité (désorganisation architecturale minime, atypies cytologiques peu importantes),

  • 70 à 80 % des carcinomes G1 sont des carcinomes de bas grade (désorganisation architecturale et atypies cytologiques modérées).

  • pour les carcinomes G2 (1973), 70 à 80% sont de bas grade, 20 à 30 % sont de haut grade, ce que certains auteurs avaient déjà anticipé en divisant la classe des carcinomes G2 en G2a et G2b.

  • Tous les carcinomes G3 (1973) sont des carcinomes de haut grade (2004)


2- Quelles tumeurs G2 sont reclassées en haut grade ?

Comme nous l’avons vu précédemment 20 à 30 % des tumeurs G2 sont reclassées HG. Ces tumeurs peuvent être :

  • globalement homogènes hypercellulaires, constituées de papilles épaisses avec quelques atypies cyto-nucléaires majeures visibles au moyen grossissement (pour les auteurs scandinaves ces tumeurs pouvaient être gradées G2b dans le cadre de la classification 1973)[5].

  • hétérogènes (cas n°2 présenté dans cet histoséminaire) avec des secteurs majoritairement de bas grade et des secteurs de haut grade. Il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur le nombre de secteurs de haut grade ou leur surface, pour classer une tumeur en HG. En pratique il faut plusieurs champs au fort grossissement (x 400) et non un seul [6].


L’immunohistochimie peut-elle aider à classer les tumeurs en haut grade ?

Deux marqueurs immunohistochimiques sont corrélés au stade et au grade : Ki-67 et P53. Le nombre de noyaux marqués est significativement plus élevé dans les carcinomes de haut grade que dans les carcinomes de bas grade, avec des seuils variant selon les études et les techniques autour de 10-15 % pour Ki 67 et 30 à 40% pour P53 [7] [8].
La classification en carcinomes de haut grade (OMS 2004) d’une fraction des tumeurs précédemment classées G2 (OMS 10973) a des conséquences cliniques importantes. Pour des tumeurs classées G2, le traitement ne comportait le plus souvent qu’une résection seule (+/- chimiothérapie intravésicale pour prévenir la récidive). Selon la classification OMS 2004, la fraction des tumeurs G2 reclassées en carcinome de haut grade est à haut risque de progression, et le traitement proposé comporte en plus une immunothérapie par instillation intra-vésicale de BCG. La nouvelle classification a donc en pratique élargi le groupe des tumeurs à haut risque relevant de la BCGthérapie (cf. infra).
3- Où et comment rechercher des foyers de micro-infiltration ?

Il faut rechercher les secteurs d’infiltration à la base des papilles ou dans les axes papillaires dans des zones où les atypies cyto-nucléaires sont souvent plus importantes.

Critères diagnostiques d’invasion du chorion d’après Epstein [6] :

  • Grade histologique : l’invasion est plus fréquente dans les tumeurs de haut grade

  • Aspect des cellules urothéliales infiltrantes :

    • nids de cellules irrégulières

    • cellules isolées

    • membrane basale absente ou irrégulière

    • projections digitiformes

    • contingent invasif de grade nucléaire plus élevé ou d’aspect cytologique différent (cytoplasme plus abondant) par rapport au contingent non invasif avec une différenciation paradoxale dans la composante micro-infiltrante

  • Réponse stromale

    • desmoplastique ou fibrose

    • artéfact de rétraction (signe précoce d’invasion du chorion)

    • inflammation (qui peut parfois masquer les cellules tumorales infiltrantes)

    • stroma myxoïde

    • stroma pseudo sarcomateux

    • absence de réponse stromale : particulièrement vrai en cas de micro-invasion !



Sous-diviser le stade pT1

Certains auteurs ont proposé de diviser le stade pT1 correspondant à l’infiltration du chorion, en pT1a et pT1b par rapport à la musculaire muqueuse [9], d’autres de mesurer l’épaisseur de l’infiltration en mm depuis la membrane basale avec un seuil à 1,5 mm [10]. Quelle que soit la méthode il apparaît que les carcinomes infiltrant au-delà de la musculaire muqueuse sont de pronostic plus péjoratif que les autres.

4- Tumeurs de faible potentiel de malignité

Les TFPM ont été individualisées parce qu’elles constituent un groupe de tumeurs ayant un potentiel malin faible c’est à dire un faible risque (< 5%) de progression et de décès [11], mais un réel potentiel de récidive (de l’ordre de 40 à 50%) [12]. Le diagnostic différentiel se pose en pratique avec le papillome (lésion bénigne, généralement unique, survenant chez le sujet jeune, ne récidivant jamais) et avec le carcinome papillaire de bas grade (lésion unique ou multiple, ayant un potentiel de récidive de l’ordre de 60% et de progression de l’ordre de 10%).

En raison de sa moindre fréquence, du manque de reproductibilité diagnostique et de la description de quelques cas de progression tumorale, la tumeur urothéliale papillaire non infiltrante de faible potentiel de malignité ne fait pas l’unanimité dans la littérature et doit être considérée pour certains auteurs comme un carcinome de bas grade [13].
5- Evolution et pronostic

Les tumeurs urothéliales papillaires (pTa ou pT1) de la vessie sont le mode présentation le plus fréquent des tumeurs vésicales, elles représentent 75 % des tumeurs au moment du diagnostic. Elles sont également appelées «  tumeurs superficielles » (car elles n’infiltrent pas la musculeuse vésicale) par les urologues mais elles constituent un ensemble hétérogène de tumeurs de la vessie, et la dénomination de « tumeurs n’envahissant pas le muscle » tend à remplacer celle de « tumeurs superficielles » qui laisse croire qu’il s’agit d’une entité homogène.

Sur le plan clinique elles diffèrent entre elles par leur potentiel évolutif et de ce fait par leur surveillance et leurs traitements. L’AFU (l’Association Française d’Urologie) a défini 3 catégories de tumeurs par rapport aux risques de récidive et de progression : faible, élevé et intermédiaire. Ces catégories reposent sur des paramètres histopathologiques (stade, grade présence de CIS) associés à des paramètres cliniques (taille de la lésion, caractère unique ou multiple, caractère récidivant ou non) [11]. Ces paramètres sont indispensables dans l’arbre décisionnel de la prise en charge des patients, pour évaluer la gravité de la maladie et proposer le traitement adéquat (chimiothérapie intra-vésicale, immunothérapie intra-vésicale par BCG). Il faut d’ailleurs souligner que la détermination du grade dans les tumeurs de vessie n’a d’enjeu que pour les tumeurs n’envahissant pas le muscle (Ta et T1).
Le tableau ci-dessous résume les trois groupes de risques, le traitement, la surveillance et le risque évolutif selon les recommandations du Comité de Cancérologie de l’AFU 2004 [11].





Définition

Traitement adjuvant

Surveillance

Faible Risque

- Ta unique, FPM ou de bas grade, de moins de

3 cm, sans CIS

- Premier épisode

- Mitomycine C x 1 précoce optionnelle

- Cystoscopie à 3, 6 et 12 mois

- Cystoscopie /an - 5ans

Risque Intermédiaire

-Ta de bas grade volumineuse ou multifocale

et/ou récidivante

-T1 de bas grade

- Mitomycine C x 1 précoce, optionnelle

- Mitomycine C x 8

- ou BCG thérapie 6+3

- Cystoscopie et Cytologie à 3, 6 et 12 mois

- Cystoscopie /an -10ans

-UIV si FDR (récidive fréquente, tabac, profession) ou si cytologie+ inexpliquée ou symptômes

Haut Risque

- Ta de haut grade

- T1 de bas grade récidivante

- T1 de haut grade

- CIS seul ou associé aux précédentes

- BCG thérapie 6+8

(- Mitomycine C x 8)

- Cystectomie si récidive à 6 mois après BCG

- Cystoscopie et Cytologie à 3, 6 et 12 mois

- Cystoscopie /an à vie

- UIV/4 ans ou si cytologie+ inexpliquée ou symptômes








Progression à 5 ans

Décès par tumeur à 10 ans

Faible Risque

7,1%

4,3%

Risque Intermédiaire

17,4%

12,8%

Haut Risque

41,6%

36,1%


UIV : urographie intra veineuse ; FDR : facteur de risque.
Au niveau européen, l’EORTC a développé un système à usage clinique bâti sur un score et des tables de probabilité, permettant de calculer séparément le risque de récidive et le risque de progression, à court terme (1 an) ou à moyen terme (5 ans) [14] [15].

Ces tables sont disponibles sur le site http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/

Points importants à retenir

- L’analyse morphologique est encore aujourd’hui le meilleur moyen d’apprécier l’agressivité d’une tumeur vésicale (stade et grade) ;

- Nécessité d’inclure tous les copeaux d’une résection vésicale, de façon à apprécier le stade le plus péjoratif ;

- Toujours préciser si la musculeuse est vue sur les copeaux de résection ;

- Utiliser les deux classifications des tumeurs urothéliales, OMS 1973 et OMS 2004, dans les comptes-rendus, pour être compris des urologues, en privilégiant celle de 2004 ;

- Les TFMP correspondent à 20-30 % des carcinomes G1, et sont proches des carcinomes de bas grade en terme de surveillance et de traitement ;

- Une tumeur G2 (OMS 1973) peut être de bas grade ou de haut grade (OMS 2004) ;

- Les carcinomes de haut grade (OMS 2004) comportent tous les carcinomes G3 (OMS 1973) et 20 à 30% des carcinomes G2 (OMS 1973) ;

- En cas de tumeur de haut grade, penser à rechercher du CIS associé et des secteurs de micro infiltration voire de véritable infiltration ;
Références
[1] Eble JN, Sauter G, Epstein JI and Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon : 2004.
[2] Epstein JI, Amin MB, Reuter VR and Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998 ; 22 : 1435-48.
[3] Epstein JI. The new World Health Organization/International Society of Urological Pathology (WHO/ISUP) classification for TA, T1 bladder tumors: is it an improvement? Crit Rev Oncol Hematol 2003 ; 47 : 83-9.
[4] Lopez-Beltran A and Montironi R. Non-invasive urothelial neoplasms: according to the most recent WHO classification. Eur Urol 2004 ; 46 : 170-6.
[5] Jarkrans T, et al. Grading of transitional cell bladder carcinoma by image analysis of histological sections. Anal Cell Pathol 1995 ; 8 : 135-58.
[6] Epstein JI, Amin MB and Reuter V. Papillary urothelial neoplasms and their precursors. In: Epstein Ji.Bladder biopsy interpretation. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2004.
[7] Cina SJ, Lancaster-Weiss KJ, Lecksell K and Epstein JI. Correlation of Ki-67 and p53 with the new World Health Organization/International Society of Urological Pathology Classification System for Urothelial Neoplasia. Arch Pathol Lab Med 2001; 125 : 646-51.
[8] Quintero A, et al. Ki-67 MIB1 labelling index and the prognosis of primary TaT1 urothelial cell carcinoma of the bladder. J Clin Pathol 2006 ; 59 : 83-8.
[9] Jimenez RE, Keane TE, Hardy HT and Amin MB. pT1 urothelial carcinoma of the bladder: criteria for diagnosis, pitfalls, and clinical implications. Adv Anat Pathol 2000; 7 : 13-25.
[10] Cheng L, Weaver AL, Neumann RM, Scherer BG and Bostwick DG. Substaging of T1 bladder carcinoma based on the depth of invasion as measured by micrometer: A new proposal. Cancer 1999 ; 86 : 1035-43.
[11] Irani J, et al. [Urothelial tumors]. Prog Urol 2004 ; 14 : 957, 59-96.
[12] Montironi R and Lopez-Beltran A. The 2004 WHO classification of bladder tumors: a summary and commentary. Int J Surg Pathol 2005 ; 13 : 143-53.
[13] Jones TD and Cheng L. Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential: evolving terminology and concepts. J Urol 2006 ; 175 : 1995-2003.
[14] Oosterlinck W, et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002 ; 41: 105-12.
[15] Sylvester RJ, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur urol 2006 ; 49 : 466-77.



Carrefour Pathologie 2007

Histoséminaire Pathologie Vésicale - Cas n°3, Yves Allory
Cas n°3, Yves Allory
Renseignements cliniques
Homme de 78 ans. Hématurie. Récidive d’une tumeur de vessie.
Diagnostic proposé

Carcinome urothélial invasif de haut grade, aspect de croissance inversée (T2 TNM 2002).
Description macroscopique
Volumineuse tumeur d’aspect papillaire et infiltrant.
Description histologique
Sur les copeaux de résection communiqués, on observe une prolifération tumorale papillaire avec un aspect, à faible grandissement, de croissance exo- et surtout endophytique (ou inversée). Elle est formée de franges épithéliales épaisses, cohésives, parfois centrées par de la nécrose avec des débris nécrotiques. On n’observe pas en périphérie de cellules de type basaloïde, comme c’est le cas dans les papillomes inversés. Les cellules tumorales ont un cytoplasme éosinophile abondant et un noyau souvent atypique, avec un nucléole proéminent. Les mitoses sont fréquentes (16 mitoses pour 10 champs à l’objectif 40). Il s’agit d’un carcinome de haut grade. L’aspect de croissance inversée et la présence d’un stroma fibro-inflammatoire rendent difficile l’appréciation de l’invasion du muscle. Toutefois, celle-ci peut être affirmée formellement sur quelques copeaux. On n’observe également quelques emboles tumoraux témoignant de l’agressivité de la tumeur. L’étude moléculaire à partir de l’ADN tumoral montre une mutation du gène FGFR3 (S249C).
Le matériel de résection réalisé neuf mois auparavant montrait un carcinome urothélial papillaire de haut grade envahissant focalement le chorion superficiel. La tumeur actuelle correspond à une progression tumorale.

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