Histoséminaire Pathologie Vésicale Cas n°1 et 2








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Patients avec antécédents de tumeur de vessie





  • Lésions réactionnelles

Les traitements mis en œuvre chez les patients porteurs d’une tumeur de vessie comprennent les résections chirurgicales, la chimiothérapie (mitomycine C notamment) et/ou la BCG-thérapie intra-vésicales, et dans les formes envahissant le muscle la chimiothérapie systémique et/ou la radiothérapie (en cas d’impossibilité de cystectomie) [1]. Dans ce contexte, les atypies réactionnelles liées au traitement sont à distinguer d’un foyer tumoral résiduel ou d’une récidive, en particulier d’une lésion plane de carcinome in situ :

    • Les lésions réactionnelles post-radiques sont les mêmes que celles décrites précédemment.

    • Les chimiothérapies systémiques sont associées à une nécrose partielle ou complète des cellules tumorales, et ne posent pas le plus souvent de problème diagnostique.

    • Les résections chirurgicales sont à l’origine de granulomes réactionnels, rarement trompeurs ; si nécessaire, un immunomarquage pan-cytokératine permet d’éliminer un foyer tumoral résiduel.

    • Les instillations intra-vésicales de mitomycine C peuvent donner des dénudations de l’urothélium de surface, et/ou des altérations dystrophiques des cellules superficielles en ombrelle avec des cytoplasmes vacuolisés et des noyaux élargis, des multinucléations et de petits nucléoles.

    • Les instillations de BCG sont à l’origine d’ulcération de l’urothélium, de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, mais aussi d’atypies épithéliales réactionnelles prédominant sur les cellules superficielles.




      • Tumeurs récidivantes ou résiduelles

En pratique, seules les lésions planes de carcinomes in situ posent de véritables problèmes de diagnostic différentiel avec les atypies réactionnelles secondaires aux traitements. Comme précédemment, c’est la présence de mitoses et un indice de prolifération élevé qui constituent les meilleurs signes en faveur du carcinome in situ (cf. cas n°4 de l’histoséminaire).
Points importants à retenir

  • importance des antécédents et des renseignements cliniques ;

  • valeur des modifications du tissu conjonctif pour évocation un contexte toxique ;

  • attention aux aspects pseudo-carcinomateux d’origine post-radique ou chimiothérapique ;

  • valeur des mitoses pour le diagnostic de carcinome in situ ;

  • aide de l’immunohistochimie (indice de prolifération Ki67, expression anormale de cytokératine 20, accumulation intra-nucléaire de p53) ;

  • rester prudent en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie et savoir confronter les constatations histologiques aux données de l’urologue.


Références

[1] Lopez-Beltran A, Luque RJ, Mazzucchelli R, Scarpelli M, Montironi R. Changes produced in the urothelium by traditional and newer therapeutic procedures for bladder cancer. J Clin Pathol 2002 ; 55 : 641–647.
[2] Epstein JI, Amin MB, Reuter VE. Bladder Biopsy Interpretation. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
[3] Fajardo LF, Berthrong M. Radiation injury in surgical pathology. Am J Surg Pathol 1978 ; 2 : 159-99.
[4] Suresh UR, Smith VJ, Lupton EW, Haboubi NY. Radiation disease of the urinary tract: histological features of 18 cases. J Clin Pathol 1993 ; 46 : 228-31.
[5] Baker PM, Young RH. Radiation-induced pseudocarcinomatous proliferations of the urinary bladder: a report of 4 cases. Hum Pathol 2000 ; 31 : 678-83.
[6]Chan TY, Epstein JI. Radiation or chemotherapy cystitis with "pseudocarcinomatous" features. Am J Surg Pathol 2004 ; 28 : 909-13.
[7] Beyer-Boon ME, de Voogt HJ, Schaberg A. The effects of cyclophosphamide treatment on the epithelium and stroma of the urinary bladder. Eur J Cancer 1978 ; 14 : 1029-35.
[8] Shah SK, Lui PD, Baldwin DD, Ruckle HC. Urothelial carcinoma after external beam radiation therapy for prostate cancer. J Urol 2006 ; 175 : 2063-6.

Carrefour Pathologie 2007

Histoséminaire Pathologie Vésicale - Cas n°6

(E. Compérat)
Cas n°6, Eva Compérat

Renseignements cliniques 

Homme de 78 ans. Antécédents de lymphome B diffus à grandes cellules et de carcinome rénal à cellules claires. Hématurie macroscopique. Résection vésicale puis cystoprostatectomie.

Diagnostic proposé 

Carcinome urothélial de haut grade avec un composante de type carcinome en nids (« nested carcinoma ») (OMS 2004).
Description macroscopique 

La pièce de la cystoprostatectomie comporte une tumeur ulcérée mesurant 3,5cm de grand axe développée au niveau du trigone vésical s’étendant dans la prostate et la graisse péri vésicale. Les uretères ne sont pas envahis.
Description histologique :

Il s’agit d’un carcinome urothélial constitué de petits nids de cellules aux atypies cytonucléaires peu marquées. On ne note pas d’activité mitotique. Les nids cellulaires se détachent sur un stroma non inflammatoire fait de travées collagènes courtes. Ils apparaissent volontiers cernés de condensations fibreuses de sorte qu’il est parfois difficile de les distinguer d’îlots de von Brünn. Ces nids se regroupent parfois envahissant de façon plus confluente toute la hauteur de la paroi, musculeuse et graisse périvésicale comprises. Des engaînements périnerveux sont présents à la limite entre le muscle et la graisse. La prostate est massivement envahie.
Commentaires

Caractéristiques cliniques 

En 1979, Stern décrit une variante de carcinome urothélial avec des nids accolés les uns aux les autres, ressemblant de façon trompeuse à des îlots de von Brünn florides. En 1998, Talbert et Young décrivent cette entité et lui donnent le nom de « nested carcinoma » (« carcinome en nids ») [1, 2]. Comme souvent dans la pathologie urothéliale, il existe une nette prédominance masculine et jusqu’à ce jour seulement 4 cas ont été rapportés chez des femmes [3]. Le faible nombre de cas dans la littérature est dû à la rareté de cette forme et à la sous estimation de cette entité méconnue. L’âge moyen de survenue est de 65 ans. La présentation clinique se fait essentiellement sous la forme d’une hématurie [4].

Aspects macroscopiques 

Le carcinome en nids ne diffère macroscopiquement pas des carcinomes urothéliaux classiques. Il s’agit de tumeurs blanchâtres fermes, plus ou moins bien limitées. Des formes papillaires sont possibles. En cas d’infiltration massive et de tumeur de grande taille, des zones de nécrose et d’hémorragies sont possibles. La taille de ces tumeurs varie entre 1 à 8 cm selon la littérature [5]. L’hypothèse qui a longtemps prévalu d’un développement exclusivement trigonal de ces tumeurs a été infirmée après que des localisations urétérales avec extension dans le bassinet ont été rapportées [6]. Comme pour d’autres variantes histologiques de tumeurs urothéliales, ces tumeurs sont rarement pures et constituent le plus souvent un contingent réparti au sein de contingents de carcinome urothélial conventionnel. Outre la difficulté à reconnaître ces contingents particuliers, cette association est un obstacle à la réalisation de prélèvements à visée moléculaire.
Aspects histologiques 

Leur aspect est souvent extrêmement trompeur avec une quasi absence d’atypies cytonucléaires, et une activité mitotique très limitée. Parfois les nucléoles sont discrètement augmentés de taille. Les cellules tumorales forment des nids bien limités par une fine membrane. Des architectures tubulaires ou microkystiques co-existent également. Parfois les nids tumoraux perdent leur forme arrondie et deviennent plus confluents. Oliva et al. ont décrit des aspects oedémateux ou avec augmentation de stroma collagène [7]. Ces tumeurs ne sont pas obligatoirement pures et souvent plus en profondeur on observe des aspects de carcinome urothélial conventionnel. L’envahissement de la musculeuse est fréquent, on peut parfois observer à ce niveau une majoration des atypies cytonucléaires. Des engaînements périnerveux en profondeur et des emboles vasculaires ne sont pas rares. En général il n’existe pas de composante inflammatoire dans ces tumeurs.

L’immunohistochimie ne permet pas d’apporter d’élément diagnostique déterminant, surtout s’il s’agit de formes superficielles ou de morphologie très rassurante. Une surexpression de p53 et de MIB-1 a été décrite, mais a également été rapportée dans les îlots von Brunn florides. Les ilôts de von Brünn expriment la p63 de façon régulière dans le noyau de leur cellules basales, alors que dans notre expérience il persiste parfois un faible marquage hétérogène de p63 dans les nids tumoraux, ce qui pourrait constituer un élément diagnostic en cas de cytologie peu atypique [8]. D’autres marqueurs comme le PSA, la p504s ou les marqueurs neuroendocrines sont négatifs.
Diagnostics différentiels 

Le principal diagnostic différentiel est l’hyperplasie des ilôts de von Brünn. Il peut être extrêmement difficile voir même impossible de trancher, surtout si la lésion reste superficielle sur les lames examinées ou si la musculeuse n’est pas visible.

Les autres lésions qui peuvent poser un problème sont les cystites glandulokystiques qui peuvent ressembler à la forme kystique de ces tumeurs, mais l’inflammation est généralement absente dans les carcinomes en nids. En cas de forme microkystique du carcinome en nids, il faut aussi exclure une métaplasie néphrogénique. Lorsque la tumeur se présente sous la forme de larges massifs confluents, il peut exister une confusion avec un papillome inversé [9]. En cas de suspicion d’un carcinome en nids, il est fondamental de pouvoir juger l’état de la musculeuse. La présence de cellules urothéliales dans la musculeuse, même très bien différenciée est toujours en faveur d’un carcinome urothélial en nids, T2 au moins.
Evolution et pronostic

La rareté des cas rapportés impose des réserves sur les données pronostiques disponibles. Drew et al. ont rapporté une mortalité d’environ 55-60% des cas, proche de celle des carcinomes urothéliaux [10]. Deux études récentes concernant cette entité ont été publiées. Volmer et al. ont publié 11 cas, Lin et al. 12 cas. Dans ces deux travaux, il semble que la survie soit proche de celle des carcinomes urothéliaux conventionnels de même stade.
Points importants à retenir

  • La méconnaissance des formes superficielles de ces tumeurs et leur confusion avec d’autres entités non tumorales dont l’hyperplasie des ilôts de von Brünn met en jeu le pronostic et la survie du malade ;

  • Il faut s’assurer de l’absence d’envahissement de la musculeuse sous-jacente et en cas de doute ne pas hésiter à demander du nouveau matériel de résection à l’urologue ;

  • Compte tenu de la fréquente méconnaissance de ces tumeurs par les urologues il est impératif de les sensibiliser à la problématique propre à ce type de lésion.


Références
[1] Stern JB. Unusual benign bladder tumor of Brunn nest origin. Urology 1979 ; 14 : 288-9.
[2] Talbert ML, Young RH. Carcinomas of the urinary bladder with deceptively benign appearing foci. A study of three cases. Am J Surg Pathol 1998 ; 13 : 374-81.
[3] Holmang S, Johansson SL. The nested variant of transitional cell carcinoma. A rare neoplasm with poor prognosis. Scand J Urol Nephrol 2001 ; 35 : 102-5.
[4] Eble JN SG, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and Genetics. Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. World Health Organization Classification of Tumors, 1st ed. IARC Press Lyon, 2004, pp 89-91.
[5] Ozdemir BH, Ozdemir DG, Sertcelik A. The nested variant of the transitional bladder cell carcinoma: a case report and review of the literature. Int Urol Nephrol 2000; 32 : 257-8.
[6] Murphy WM, Deana DG. The nested variant of transitional cell carcinoma: a neoplasm ressembling to von Brunn’s nests. Mod Path 1992 ; 5 : 240-3.
[7] Young RH, Oliva E. Transitional cell carcinoma of the urinary bladder that might be underdiagnosed. A report of 4 invasive cases exemplifying the homology between neoplastic and non-neoplastic transitional cell lesions. Am J Surg Pathol 1996 ; 20: 1448- 54 .
[8] Lin O, Cardillo M, Dalbagni G, Linkow I, Hutchinson B, Reuter V. Nested variant of urothelial carcinoma: A clinicopathologic and immunohistochemical study of 12 cases. Mod Pathol 2003 ; 16 : 1289-98.
[9] Volmar KE, Chan TY, De Marzo AM, Epstein J. Florid von Brunn nests mimicking urothelial carcinomas: a morphologic and immunohistochemical comparison in the nested variant of urothelial carcinoma. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1243-52.
[10] Drew PA, Fuhrman J, Civantos F, Murphy WM. The nested variant of transitional cell carcinoma: an aggressive neoplasm with innocuous histology. Mod Path 1996; 9: 989-4.

Carrefour Pathologie 2007

Histoséminaire Pathologie Vésicale - Cas n°7

(E. Compérat)
Cas n°7, Eva Compérat

Renseignements cliniques :

Il s’agit d’un homme de 61 ans sans antécédent particulier mise à part un tabagisme de 15PA, consultant pour hématurie. Les biopsies/résections de la vessie mettent en évidence un carcinome urothélial de haut grade envahissant le tissu musculaire (T2 au moins). L’IRM pratiquée dans le cadre du bilan d’extension montre l’existence d’un ganglion inguinal métastatique de plus de 2,5 cm dans son plus grand axe. Le malade est traité par cystoprostatectomie radicale avec curage puis chimiothérapie adjuvante.

Un an après cette intervention le malade présente une ascite. La ponction du liquide d’ascite montre des cellules inflammatoires sans argument en faveur de malignité. L’année suivante le patient présente une occlusion du grêle qui est traitée de façon chirurgicale.
Diagnostic proposé :

Carcinome urothélial de haut grade de type micropapillaire pur avec secondairement métastase au grêle, pT4N2M1 (OMS 2004).
Description macroscopique 

1.) Cystoprostatectomie radicale : la pièce opératoire montre une muqueuse ulcérée avec une lésion de 2,5 cm qui infiltre de façon évidente une grande partie de la paroi vésicale ainsi que la graisse périvésicale.

2.) Résection du grêle : la pièce opératoire mesure 18 cm et montre plusieurs masses blanchâtres dont la plus grande mesure 8 x1,5 cm. Ces lésions d’allure tumorale sont accolées au méso du grêle et envahissent la paroi de l’extérieur vers la lumière du grêle.
Description histologique 
Cystoprostatectomie radicale

On observe un carcinome urothélial de haut grade de type micropapillaire. Les micropapilles sont en général constituées de deux à quinze cellules regroupées. Les cellules présentent des atypies cytonucléaires importantes. Il existe de nombreuses mitoses et quelques remaniements nécrotiques. On note de nombreux emboles vasculaires sur la totalité des prélèvements, qu’il est parfois difficile de distinguer de rétractions claires autour des papilles. Cette lésion urothéliale de haut grade envahit la totalité de la paroi vésicale (chorion et muscle), la graisse périvésicale, une des vésicules séminales et la prostate. De nombreux engaînements perinerveux sont également mis en évidence. Un ganglion métastatique de 3cm est également observé.
Résection du grêle

L’examen histologique permet d’observer une lésion d’allure métastasique, d’aspect micropapillaire qui envahit la totalité de la paroi du grêle jusqu’à la muqueuse. Il existe de multiples envahissements lymphatiques carcinomateux dans toutes les couches du grêle.
Commentaires
Caractéristiques cliniques

Le carcinome micropapillaire de la vessie a été décrit par Amin et al.en 1994 [1]. Il s’agit d’une lésion rare dont l’incidence est entre 0,6 à 2,2% parmi les tumeurs de vessie [2]. Dans notre expérience leur incidence serait aux alentours d’1 %. La prédominance masculine est de 5 :1. Si les carcinomes urothéliaux de haut grade et de stade ≥ pT2 sont de mauvais pronostic avec une survie à 5 ans de moins de 40%, les carcinomes micropapillaires ont un pronostic encore plus sombre [3, 4]. Leur survie à 5 ans est quasi nulle. Ces cancers de haute malignité ne sont parfois découverts qu’au décours de développements métastatiques. Il peut être alors difficile de les rattacher à un organe, car des adénocarcinomes de type micropapillaires existent aussi dans d’autres localisations comme l’ovaire, le sein et le tube digestif [5, 6]. Dans le cas de métastases de tumeurs papillaires de primitif inconnu, il faut penser à une origine vésicale.
Aspects macroscopiques 

Les carcinomes micropapillaires ne différent macroscopiquement pas des carcinomes urothéliaux. Ils sont blanchâtres fermes et souvent plus ou moins bien limités. Des secteurs de nécrose et des remaniements hémorragiques sont possibles. Comme ces tumeurs ne sont pas toujours pures, mais parfois associées à un carcinome urothélial de haut grade, il est difficile d’en obtenir des prélèvements à visée de congélation [1].
Aspects histologiques

L’aspect de ces lésions est en règle générale assez uniforme, mais plusieurs aspects ont été décrits par Amin. Dans son type le plus habituel, la tumeur forme des petites papilles constituées de 2 à une vingtaine de cellules aux atypies marquées, sans axe vasculaire. Des aspects plus filiformes peuvent également exister. Des mitoses peuvent être fréquentes. Des secteurs de nécrose et des engaînements périnerveux sont habituels. Même si les atypies cytonucléaires sont peu marquées et l’activité mitotique faible, il ne faut pas sous-estimer le caractère agressif de cette lésion. L’espace clair souvent situé autour des papilles est provoqué par des phénomènes de rétraction après fixation et inclusion en paraffine. Ceci peut être pris à tort pour des emboles vasculaires que le pathologiste risque alors de surestimer [1]. Néanmoins les invasions lymphatiques carcinomateuses sont fréquentes et l’usage de marqueurs immunohistochimiques (D2-40) dans le but de confirmer ces dernières n’est en général pas nécessaire.

Il est important de reconnaître les formes superficielles des carcinomes micropapillaires qui sont souvent méconnues. En cas de biopsie ou résection avec contingent micropapillaire il est impératif d’observer de la musculeuse. Sinon il est recommandé de biopsier à nouveau le malade à nouveau afin de s’assurer de l’absence d’embole lymphatique sous-jacent ou d’une maladie envahissant le muscle [7].

L’immunohistochimie est d’un intérêt limité. La forte positivité à la CK7 n’exclut pas forcement une autre origine. La CK19 peut également être positive. L’expression de la cytokeratine 20, proposée par certains auteurs dans les carcinomes urothéliaux comme marqueur de mauvais pronostic n’a pas d’intérêt, car devant une telle lésion le pronostic est de toute façon réservé. Pour exclure une origine métastatique d’un cancer de l’ovaire ou d’un cancer du sein des marqueurs des récepteurs d’oestrogène et de progestérone peuvent être utilisés ainsi qu’un anticorps anti-mammaglobine. Pour exclure une origine thyroïdienne ou pulmonaire la recherche d’une expression de la thyréoglobuline et de TTF-1 sont également utiles. La p63 peut être focalement exprimée comme dans tout cancer de vessie, mais n’exclut pas totalement une autre origine. Une étude récente a montré une surexpression des marqueurs de mauvais pronostic, p53, MIB-1, survivine et Aurora-a [8, 9].
Diagnostics différentiels

Le problème se pose essentiellement devant une localisation métastatique. S’il s’agit d’une femme, il faut d’abord envisager une origine ovarienne ou un cancer du sein. Une origine digestive comme l’estomac, le côlon ou le pancréas doit également être envisagée.
Evolution et pronostic

Les carcinomes micropapillaires ont compte tenu de leur haut grade habituel, de leur stade élevé, de la présence d’une invasion lymphatique carcinomateuse précoce et d’un développement des métastases à distance précoce, une évolution très péjorative. Dans un papier récent, Kamat et al. déplore le fait que ces lésions sont en général sous-estimées et sous stadées (42% de mauvaises stadifications). Il propose de proposer à tout malade présentant un carcinome T1 de type micropapillaire pur ou impur une cystectomie compte tenu de l’agressivité de la lésion [10]. Il montre en effet que le traitement par BCG dans les formes superficielles n’est pas efficace et que les malades traités par cystectomie après échec de la BCG thérapie ont plus souvent une maladie métastatique. Le caractère pur ou associé à un carcinome urothélial de haut grade conventionnel n’a pas d’influence sur la survie.
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