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3. RELATIONS ENTRE L’EXCRéTION D’EAU ET DE SODIUM ET LA PRESSION ARTéRIELLE

3.1. Relations entre l’excrétion de sodium et la pression artérielle


L’excrétion de sodium se fait presque exclusivement par voie urinaire, et à l’état d’équilibre, on considère que l’excrétion urinaire de sodium de 24 h reflète bien les apports sodés quotidiens. Dans certains cas, une difficulté du rein à excréter le sodium entraîne une augmentation de la volémie, qui est responsable d’une augmentation de la pression artérielle. Cette hausse de pression artérielle est en fait une adaptation fonctionnelle qui permet de ramener la balance sodée à l’équilibre en induisant une diminution de la réabsorption de sodium [46]. Cette « natriurèse de pression » est appropriée pour maintenir l’équilibre entre les entrées et les sorties de sodium. Mais si cette adaptation devient permanente, elle peut devenir néfaste à long terme en contribuant au développement ou à l’aggravation de certaines formes d’hypertension.
De nombreuses revues ont résumé les résultats des études destinées à évaluer l’effet d’une consommation de sodium plus ou moins élevée sur le niveau de pression artérielle [48, 64, 69]. Beaucoup de ces études ont mis en évidence une corrélation entre un régime riche en sodium (et pauvre en potassium) et le niveau de pression artérielle. Mais ces corrélations ne permettent pas d’établir un lien de causalité.
La plus grande étude épidémiologique consacrée à ce sujet est Intersalt [51]. Elle a été menée sur plus de 10 000 sujets d’âge moyen (de 20 à 59 ans), appartenant à 52 centres et provenant de 32 pays différents. Les excrétions sodées relevées dans les 52 centres étaient très dispersées puisqu’elles allaient de 0,2 mmol/jour (Indiens du Brésil) à 242 mmol/jour (population au nord de la Chine). Il a été mis en évidence dans cette étude des corrélations positives entre l’excrétion de sodium de 24 h et la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD), et il a été estimé qu’une diminution de 100 mmol/jour des apports sodés était associée à des PAS et PAD plus basses de 3,5 et 1,5 mm Hg, respectivement. Cependant, les conclusions de ce travail ont été controversées car les corrélations n’étaient plus significatives lorsque l’on excluait les données de quatre centres dans lesquels la consommation de sel était très faible (inférieure à 52 mmol/jour) [100].
Les études expérimentales de longue durée ne sont pas facilement réalisables chez l’Homme parce qu’on ne peut contrôler rigoureusement les apports alimentaires que chez des individus constamment gardés en observation. La plupart de ces études se font donc soit chez l’animal (par exemple le chimpanzé [34]), soit sur des personnes qui « vivent normalement » chez elles, mais dont les repas sont préparés par les expérimentateurs.
Ceci a par exemple été le cas pour l’étude DASH-Na (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [84]. Cette étude américaine multicentrique, réalisée sur plus de 400 individus, avait pour but d’évaluer l’influence combinée du niveau des apports sodés (3 niveaux testés pendant 1 mois chacun : 50, 100 et 150 mmol de Na/jour) et de deux régimes alimentaires différents (régime de type américain = régime contrôle et régime enrichi en fruits et légumes = régime DASH) sur la pression artérielle. Les principaux résultats obtenus sont rapportés Figure 13 et montrent que 1°) la PAS et la PAD diminuent quand les apports sodés baissent et 2°) la PAS et PAD sont plus faibles chez les sujets sous régime DASH que chez les sujets sous régime contrôle.

Légende de la Figure 13 (voir page suivante) reproduite de [84]

Les nombres à côté de chaque flèche sont les changements moyens de pression artérielle, et entre parenthèses, l’intervalle de confiance. Des flèches unidirectionnelles ont été utilisées pour plus de lisibilité, mais l’ordre dans lequel les participants ont reçu les régimes sodés était aléatoire. High, Intermediate et Low = 150, 100 et 50 mmol Na/jour, respectivement.

Les différences significatives entre les deux régimes ou entre les apports sodés sont indiquées par : * p < 0,05; † p < 0,01; ‡ p < 0,001.



Figure 13 : Effets de la diminution des apports sodés (flèches continues) et du régime DASH (flèches en pointillés) sur la pression artérielle systolique (A) et diastolique (B)

Figure reproduite de [84]



Les travaux cités précédemment ont tous été réalisés sur des ensembles d’individus, et les statistiques peuvent ainsi masquer le fait que chaque personne répond de façon unique à un changement de régime sodé. En effet, chez des sujets hypertendus soumis consécutivement à un régime normal, pauvre et riche en sodium, seulement la moitié des individus présente une augmentation de pression artérielle moyenne (PAM = PAD + 1/3 PP) d’au moins 10 % entre le régime pauvre et riche en sodium [54]. Ces sujets ont donc été arbitrairement répartis en deux groupes, l’un dit sensible au sel, et l’autre, résistant. C’est ainsi qu’apparu le concept de sensibilité au sel chez l’Homme, défini arbitrairement comme étant une augmentation d’au moins 10 % de la PAM quand on passe d’un régime pauvre à un régime riche en sel [54]. La même hétérogénéité de réponse a été décrite quelques années plus tard par Weinberger et coll. chez des sujets normotendus et chez des sujets hypertendus. Mais cette fois, les auteurs ont considéré comme sensibles au sel, les sujets dont la PAM diminuait d’au moins 10 mm Hg après une déplétion en sodium, et résistants, ceux dont la PAM diminuait de 5 mm Hg ou moins [114]. Ainsi, la définition de la sensibilité ou de la résistance au sel peut varier d’une étude à l’autre, et certains auteurs considèrent par exemple une augmentation de PAM de 5 à 10 % tandis que d’autres prennent en compte une hausse de plus de 10 mm Hg [99].
Malgré la variabilité des définitions et des protocoles utilisés pour tester la sensibilité au sel, il est bien établi que dans une population donnée, on peut arbitrairement distinguer deux catégories de personnes :

1°) celles dont la pression artérielle varie de façon significative avec l’apport sodé

---> sujets dits sensibles au sel ou « sel-sensibles »,

2°) celles dont la pression artérielle est indépendante de l’apport sodé,

---> sujets dits résistants au sel ou « sel-résistants ».
Il est également bien admis que les sujets hypertendus sont plus fréquemment sensibles au sel que les sujets normotendus, et que la prévalence de la sensibilité au sel augmente avec l’âge et est plus fréquente chez les afro-américains [112]. Les sujets de cette origine ethnique sont également plus fréquemment hypertendus que les sujets caucasiens. Enfin, il existe une plus forte prévalence masculine pour l’hypertension artérielle, mais il ne semble pas y avoir de différence de sensibilité au sel selon le sexe [112].
Ainsi, lorsque l’on étudie ces relations sodium-pression artérielle, il faut également tenir compte des multiples facteurs de confusion génétiques et/ou environnementaux qui, seuls ou combinés, peuvent aussi jouer un rôle dans ces relations. Il s’agit notamment de l’âge, de l’indice de masse corporelle (IMC), du sexe, de l’origine ethnique, du type d’alimentation/mode de vie, du stress, du niveau de pression artérielle de base…
Les relations entre la consommation de sel et l’hypertension artérielle font encore l’objet de débats au sein de la communauté scientifique : pour certains, le lien entre apports élevés de sodium et hypertension artérielle est loin d’être établi, alors que pour d’autres, la relation ne fait aucun doute et justifie les recommandations de réduction des apports sodés, soit sur des populations ciblées, soit dans la population générale.


3.2. Relations entre l’excrétion d’eau et de sodium


Les relations entre l’excrétion d’eau (= débit urinaire) et la pression artérielle sont moins étudiées que celles entre l’excrétion de sodium et la pression artérielle, vues dans le chapitre précédent. Pourtant elles sont tout aussi importantes puisque les travaux cités ci-après ont mis en évidence qu’un faible débit urinaire et/ou une forte concentration de l’urine rend l’excrétion du sodium plus difficile, ce qui pourrait, à long terme, influencer la pression artérielle. On considère généralement que l’excrétion d’eau et celle des différents solutés sont régulées indépendamment. Ceci est vrai à l’échelle des 24 h, mais ce n’est pas toujours le cas lorsque l’on prend en compte des périodes plus brèves. En fait, à court terme, l’excrétion de tous les solutés diminue quand le débit urinaire s’abaisse en dessous d’un certain seuil, mais celle du sodium baisse plus que celle des autres solutés et elle baisse dans les mêmes proportions que l’eau [12].
- Chez des sujets sains, il a été montré que l’excrétion horaire de sodium reste approximativement inchangée tant que le débit urinaire est au dessus de 1 ml/min (et/ou l’osmolalité urinaire inférieure à 600 mosm/kg H2O). Mais elle devient plus faible lorsque le débit urinaire est bas et que l’urine est plus concentrée [12].
- Chez des volontaires sains, une charge sodée, administrée par voie i.v., est excrétée deux fois plus lentement lorsque les sujets reçoivent une hydratation orale modeste que lorsqu’ils reçoivent une forte hydratation [23].
- Chez des sujets sains, l’excrétion sodée basale est significativement augmentée lorsqu’ils sont soumis à une forte hydratation orale [4].
- Chez des sujets sains, une perfusion aigue de dDAVP fait baisser non seulement le débit urinaire mais aussi l’excrétion de sodium [11].
Nous avons vu précédemment que l’excrétion de sodium est en fait le produit de deux termes, le débit urinaire par la concentration urinaire de sodium. Si le débit urinaire diminue, pour excréter une même quantité de sodium, il faut que la concentration de sodium augmente. Or, ces différents résultats suggèrent que cette dernière n’augmente pas facilement sur quelques heures. Il paraît donc important de mieux caractériser ces relations entre excrétion d’eau et excrétion de sodium. C’est ce que nous avons fait dans la deuxième partie des résultats de cette thèse.
De plus, il existe une relation réciproque entre débit urinaire et concentration de l’urine pour une charge osmolaire donnée. À un faible débit urinaire est associée une forte concentration de l’urine (et donc généralement une action plus intense de la vasopressine), et inversement. Il faut donc penser aussi, en plus du débit urinaire, à la concentration de l’urine, parce qu’elle peut avoir aussi, dans certains cas, une influence sur la pression artérielle. Les troisième et quatrième parties des résultats de cette thèse sont notamment consacrées à ce sujet.


3.3. Importance de la vasopressine et d’autres systèmes régulateurs dans ces relations eau-sodium-pression artérielle

3.3.1. Rôle de la vasopressine


Le rôle de la vasopressine dans l’hypertension artérielle est souvent suspecté en raison de ses effets vasoconstricteurs médiés par ses récepteurs V1a. De nombreuses études ont notamment révélé l’existence d’associations entre des taux élevés de vasopressine et l’hypertension artérielle. Il a notamment été montré que PAVP est plus élevée chez les hypertendus que chez les normotendus [26, 121] ou dans des modèles animaux d’hypertension [28, 62]. Mais cela ne permet pas d’affirmer que ce sont bien les récepteurs V1a qui sont impliqués. Le travail de Zhang et coll. [121], première étude réalisée sur plusieurs centaines de sujets, a permis d’établir des corrélations très significatives entre PAVP et PAS et PAD.
De plus, comme nous l’avons dit précédemment, l’hypertension artérielle est plus fréquente chez les sujets afro-américains que chez les caucasiens. Or certaines études ont montré que PAVP est plus élevée chez les afro-américains [5, 20, 27, 94]. Une même différence a été observée entre les hommes et les femmes : l’hypertension artérielle est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes et les hommes ont des PAVP plus élevées que les femmes [5, 27, 94].
Ces différentes observations ne permettent pas de tirer de conclusions quant au rôle possible de cette hormone dans l’hypertension artérielle, et le sujet reste encore controversé. En fait, l’implication possible de la vasopressine est souvent évoquée en raison de ses effets vasoconstricteurs médiés par ses récepteurs V1a vasculaires. Mais à ce jour, aucune étude n’a montré de rôle majeur de ces récepteurs. Certains groupes ont même prouvé, au contraire, que l’administration d’un antagoniste non peptidique sélectif des récepteurs V1a n’a pas fait baisser la pression artérielle chez des sujets hypertendus [105] et dans deux modèles de rats hypertendus [59, 71]. Ainsi, dans la première partie des résultats de cette thèse, nous discutons l’hypothèse que c’est plus probablement par ses effets sur l’excrétion de sodium, médiés par les récepteurs V2, que la vasopressine pourrait jouer un rôle dans l’hypertension artérielle.

3.3.2. Implication d’autres systèmes régulateurs


En plus de la vasopressine, d’autres systèmes sont impliqués dans la régulation de l’excrétion du sodium, et donc jouent un rôle dans ces relations eau-sodium-pression artérielle. Il s’agit notamment de facteurs humoraux (système rénine-angiotensine et système kallicréine-kinine) et nerveux (système nerveux sympathique).



  • Système rénine-angiotensine (SRA)

Le SRA est probablement le plus important des systèmes régulateurs de la pression artérielle. La cascade enzymatique qui produit le peptide actif, l’angiotensine II, est bien établie et est présentée Figure 14.
La rénine agit sur l’angiotensinogène plasmatique, précurseur inactif, pour former l’angiotensine I, elle-même convertie par l’enzyme de conversion en angiotensine II. Cette dernière agit sur deux types de récepteurs : AT1 (vasoconstricteurs) et AT2 (vasodilatateurs, mais très faiblement exprimés dans les tissus de l’adulte). Elle a ainsi un rôle fondamental dans le maintien de la pression artérielle en induisant une vasoconstriction des artérioles, mais aussi en induisant une sécrétion accrue d’aldostérone. Cette hormone, sécrétée par la cortico-surrénale et libérée dans la circulation sanguine, favorise notamment la réabsorption de sodium dans le CC via l’ENaC (en synergie avec la vasopressine), et ajuste la volémie et donc la pression artérielle.
Il est bien établi depuis la fin des années 60, que l’activité du SRA et le taux de rénine plasmatique sont plus faibles chez les sujets afro-américains que chez les sujets caucasiens. En moyenne, l’activité de la rénine plasmatique des afro-américains est deux fois plus faible que celle des caucasiens, et cette différence est similaire chez les hommes et les femmes [85]. L’explication la plus probable est que comme les afro-américains ont plus tendance à retenir le sodium que les caucasiens, l’activité de la rénine plasmatique est abaissée afin de maintenir la balance sodée de l’organisme à l’équilibre. Mais les mécanismes impliqués restent encore mal compris.
Deux grandes classes de médicaments antihypertenseurs bloquent à différents niveaux la cascade de réactions du SRA pour faire baisser la pression artérielle : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (« sartans »).
Le SRA a été découvert à peu près en même temps que la vasopressine, mais il a fait l’objet de beaucoup plus de travaux scientifiques. On peut expliquer cette différence par des raisons « techniques ».
- Le dosage plasmatique des différents constituants du SRA s’est révélé plus facile que le dosage de la vasopressine. Cette dernière a rarement été mesurée dans de grandes études épidémiologiques.
- Des antagonistes non peptidiques des récepteurs de l’angiotensine II ont rapidement été disponibles. Or, comme nous l’avons dit précédemment, les premiers antagonistes non peptidiques des récepteurs de la vasopressine n’ont été synthétisés que dans les années 90.



  • Système kallicréine-kinine (SKK)

La cascade enzymatique du SKK est présentée Figure 14. La kallicréine transforme le kininogène (produit dans le foie) en bradykinine, qui est rapidement dégradée par l’enzyme de conversion (qui est commune au SRA et au SKK). Les principaux effets de la bradykinine - vasodilatation et natriurèse - sont paracrines et sont médiés par les récepteurs B2 (les récepteurs B1 sont inductibles et ne sont que très faiblement exprimés en conditions normales) [16]. Via ces mêmes récepteurs B2, la bradykinine s’oppose aussi aux effets antidiurétiques de la vasopressine, comme le montre dans un travail réalisé chez la souris transgénique dépourvue de récepteurs B2 [2].



Figure 14 : Système rénine-angiotensine et système kallicréine-kinine
AT1: récepteur AT1 de l’angiotensine II; B2: récepteur B2 de la bradykinine



  • Système nerveux sympathique (SNS)

Le SNS fait partie du système nerveux autonome et fonctionne sur un modèle à deux neurones en série : 1°) un neurone pré-ganglionnaire (dont le corps cellulaire est localisé dans la moelle épinière) qui a pour neuromédiateur l’acétylcholine puis 2°) un neurone post-ganglionnaire (dont le corps cellulaire est localisé dans un ganglion), qui a pour neuromédiateur la noradrénaline, et qui innerve le tissu cible. En condition normale, ce SNS est vasoconstricteur, et une hyperactivité de ce système peut être à l’origine d’une hypertension artérielle chez certains sujets. Ce SNS a également une action sur le rein : il augmente notamment le transport dans le tubule proximal et réduit ainsi la natriurèse et la diurèse. Il est également bien établi qu’une réduction des apports sodés stimule l’activité du SNS tandis qu’un excès de sodium l’inhibe [30].


3.4. Importance du rythme nycthéméral


On sait que la pression artérielle s’abaisse en général la Nuit. Cette diminution de la pression nocturne, appelée « dipping », a bien été illustrée grâce au développement de la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) dans les années 80. Elle permet d’enregistrer la pression artérielle sur 24 h avec une meilleure reproductibilité que les mesures manuelles répétées, sans effet « blouse blanche », et aussi bien chez des sujets hospitalisés que chez des sujets qui vivent normalement chez eux.
On considère arbitrairement qu’un individu est « dipper » lorsque sa pression artérielle de Nuit baisse d’au moins 10 % par rapport aux valeurs de pression de Jour, ce qui est le cas pour la majorité des sujets normotendus. Mais chez certains sujets normotendus et chez une proportion importante de sujets hypertendus, le dipping nocturne se réduit voire disparaît (= sujets « non-dippers »), ce qui est d’un mauvais pronostic puisque les non-dippers présentent plus de risque de développer des complications rénales et cardiovasculaires et une survie plus courte que les dippers [79]. Il a également été mis en évidence que les sujets noirs américains ont tendance à avoir un dipping nocturne de pression artérielle plus faible que les sujets caucasiens [44].
Les excrétions rénales d’eau, de sodium et d’autres solutés suivent aussi un rythme nycthéméral : en condition normale, l’excrétion est plus forte le Jour que la Nuit [97]. Or, quelques travaux récents suggèrent que la perte du dipping nocturne pourrait être due à une difficulté à excréter le sodium le Jour [8, 9, 14, 15, 19, 39, 109, 110]. Plusieurs auteurs ont maintenant publié des revues apportant un soutien à l’idée que l’augmentation de la volémie résultante et le maintien d’une pression artérielle élevée la Nuit permettraient d’excréter, pendant cette période, le sodium indûment retenu le Jour (par le phénomène de natriurèse de pression) [19, 40, 83].
- Dans deux études, une chez des diabétiques [8] et une autre chez des hypertendus non traités [14], notre équipe a mis en évidence que les sujets dont le débit urinaire était plus bas le Jour que la Nuit (l'inverse de la normale) excrétaient aussi moins de sodium le Jour que la Nuit et présentaient une réduction du dipping nocturne de pression artérielle. Une même association a également été observée chez des hommes hypertendus non traités en surpoids [15].
- Le rôle du rein et du sodium sur le rythme nycthéméral de pression artérielle a également été mis en évidence par Kimura et coll.. Ces auteurs ont montré qu’une restriction sodée [39, 109] ou des diurétiques [110] pouvaient restaurer le dipping nocturne chez des sujets hypertendus sensibles au sel non-dippers. La chute nocturne de pression artérielle des hypertendus résistants au sel n’est pas affectée par une diminution des apports sodés, et ils restent dippers [109].
- L’association entre absence de dipping nocturne de pression artérielle et difficulté à excréter le sodium a donc été observée dans plusieurs études, mais sur des petits effectifs. La première étude réalisée à plus grande échelle est celle de Bankir et coll. [9] sur plus de 300 sujets africains des Seychelles. Les sujets ont été divisés en tertiles selon le rapport Jour/Nuit d’excrétion de sodium. Il a été montré que les sujets dont l’excrétion sodée est plus basse le Jour que la Nuit (l’inverse de la normale) ont également un débit urinaire plus bas le Jour que la Nuit et une pression artérielle qui chute moins la Nuit que chez les sujets qui ont un rapport d’excrétion sodée Jour/Nuit plus élevé. Ainsi, les auteurs concluent que la capacité à excréter le sodium le Jour (et à le concentrer suffisamment dans l’urine) semble être un déterminant du dipping nocturne de pression artérielle.
L’ensemble de ces travaux ne permet pas d’établir de lien de causalité. Mais ils sugèrent 1°) qu'il existe des relations entre la répartition de l'excrétion d'eau et de sodium au cours des 24 h et le cycle nycthéméral de pression artérielle, et 2°) que des perturbations de la pression artérielle pourraient résulter, non pas de modifications globales de l'excrétion d'eau et de sodium sur 24 h, mais d'une modification de la répartition de ces excrétions entre le Jour et la Nuit. Ainsi, lorsque l’on étudie des relations entre l’excrétion de solutés et la pression artérielle, il semble important de tenir compte aussi du rythme nycthéméral de la fonction rénale. Dans la cinquième partie des résultats de cette thèse, nous avons voulu voir si l’on retrouvait ces mêmes relations (entre rythme nycthéméral d’excrétion d’eau, de sodium et de pression artérielle) dans une population de sujets présentant un syndrome métabolique.


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