Synthèse adaptative
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| C. SEBBAN - Modèle de Gompertz – mortalité intrinsèque et sensibilité au milieu. Outil très important d’évaluation statistique d’interventions, extérieure ou non, influençant la durée de vie. La mortalité instantanée est une fonction exponentielle, aboutissant à un nombre fini, A, dépendant de l’espèce, donc endogène. La pente de la fonction logarithmique correspond à l’influence du milieu. Exemple des souris irradiées à l’état fœtal, la pente est inchangée et A augmente. Pour des souris irradiées en post natal, A ne change pas alors que s’accroit la pente dite de sensibilité au milieu. - Expliquez et critiquer les théories du vieillissement programmé, des erreurs Catastrophiques et adaptation et désadaptation.
- Enumérez les facteurs exogènes et endogènes dont il a été démontré qu’ils sont liés à la Longévité.
Sexe : Plus grande longévité pour le sexe féminin Capital génétique : Jumeaux homozygotes, Populations confinées, Noyau du fibroblaste, Systèmes enzymatiques de la réparation de l’ADN, Un gène de la longévité ? DAF 12, Typage HLA des centenaires.
- Caractéristiques habituelles de l’évolution d’un paramètre biologique avec l’âge : Qu’elles soient longitudinales ou transversales, les études en gérontologie aboutissent souvent, pour ce qui est de l’évolution d’un paramètre ou d’une fonction au cours de la vie, à des caractéristiques habituelles qu’il faut connaître. Souvent, quatre phases successives peuvent être décrites dans cette évolution : - Une étape de croissance et de maturation, allant de la naissance à la fin de la maturation dont l’âge est variable en fonction du paramètre étudié. - Parfois, une étape ou le paramètre évolue dans un sens opposé de façon abrupte Immédiatement après la fin de la maturation. C’est le cas par exemple de l’involution des Cellules thymiques. En fait, on peut parler ici de programmation et inclure cette deuxième Phase facultative dans la maturation. - Une troisième phase suit régulièrement, montrant une évolution des paramètres avec une pente faible, régulièrement opposée à celle observée pendant la maturation. C’est réellement la phase de vieillissement. - Souvent enfin, une dernière phase est observée pour les âges les plus extrêmes, la pente de l’évolution du paramètre revenant vers celle observée pendant la maturation. Ce phénomène est un biais expérimental lié à la sélection des survivants qui, par définition, auront des valeurs plus proches de celles de l’adulte pour la plupart des paramètres étudiés. Enfin, il faut savoir qu’une caractéristique générale des études décrivant le vieillissement d’un paramètre ou d’une fonction consiste dans la dispersion des résultats individuels autour la valeur moyenne devenant plus importante au fur et à mesure que la classe d’âge considérée est plus vieille. S. SCHUMM / C. CIMETIERE - Quels sont les différents systèmes mnésiques ? 1) La mémoire de travail, [Selon le modèle d’Alan Baddeley et Hitch (1974)] La mémoire de travail a plusieurs rôles : le stockage temporaire des informations et le traitement des infos pour le passage dans la mémoire à long terme. Le passage de la mémoire à court terme à la mémoire à long terme n’est pas systématique. Ce processus est actif soit : Si l’encodage est approfondi (visualisation, hiérarchisation), si l’information est répétée et si elle a une valeur affective importante pour le sujet. Elle est éphémère (18, 20s), La répétition aide à retenir les informations, Elle dépend de l'attention, Sa capacité est faible (quelques items = chunk). La mémoire de travail est composée de plusieurs modules : un administrateur central et 2 systèmes esclaves (Registre visuo-spatial et Boucle phonologique).
En 2000, Baddeley a ajouté un 4ème composant à son modèle de mémoire de travail : Le buffer épisodique, une sorte de mémoire-tampon temporaire intégrant les informations provenant des systèmes esclaves et de la mémoire à long terme. 2) la mémoire à long terme, Modèle paralléliste proposé par Squire (Squire et Knowlton, 1995) Ils suggèrent une première grande subdivision entre mémoire déclarative (explicite) et mémoire non déclarative (implicite).
La mémoire déclarative (Episodique, Sémantique) est gérée au niveau du lobe temporal interne et le diencéphale. La mémoire non déclarative : la mémoire procédurale (Striatum), l'amorçage perceptuel (néocortex). - Parmi ces systèmes mnésiques, lesquels sont affectés par le vieillissement normal ? Mémoire de travail : L’administrateur central est plus sensible au vieillissement que la boucle phonologique et le registre visuo-spatial. Les différences liées à l’âge sont plus importantes, qui nécessite à la fois le stockage et le traitement de l’information. Les effets de l’âge sur l’efficacité de la mémoire de travail seraient liés à la vitesse à laquelle sont effectués des opérations simples de traitement. Mémoire épisodique (une mémoire déclarative / explicite) : Les sujets âgés montrent des déficits dans les tâches de récupération contrôlée de l’info. L’on observe une amélioration des performances quand une aide est fournie. Pour expliquer le mécanisme de ces déficits plusieurs hypothèses ont été avancées : 1) L’hypothèse d’un déficit d’élaboration au niveau de l’encodage : diminution des ressources attentionnelles, ou des capacités centrales de traitement. 2) l’hypothèse d’un déficit d’encodage du contexte : les sujets âgés encoderaient moins bien que les jeunes les informations contextuelles associées à l’information cible. 3) l’hypothèse d’un déficit de récupération : selon Craik, les sujets âgés éprouveraient des difficultés à mettre en œuvre des stratégies efficaces de récupération. Question plus générale : - Quels sont les changements cognitifs liés au vieillissement normal ? [Vieillissement cognitif normal : «déclin de la performance à diverses épreuves supposées mesurer le vieillissement cognitif» (Vander Linden).] Les troubles de l'attention pourraient être à l'origine de nombreux déficits cognitifs observés dans le vieillissement normal. Au cours du vieillissement, c'est la capacité de sélectionner de façon partagée, donc l'attention sélective partagée qui semble être le plus affectée. Les sujets âgés montrent également une diminution de l’alerte, de la vigilance et de l’attention soutenue. 2 types d’interprétations : Selon Craik (1982), elles seraient dues à une réduction des capacités attentionnelles Selon Salthouse (1982), elles seraient dues à une réduction de la vitesse d'exécution. Fonctions exécutives : Les sujets âgés ont souvent des performances inférieures à celles des sujets jeunes dans les tâches nécessitant un contrôle exécutif (WCST, effet Stroop, Tour de Hanoï). 2 hypothèses : - Prefrontal Cortex Function Theory of Aging (West, 1996 ; Raz, 2000). - Ralentissement de la vitesse de traitement (Salthouse et Babcok, 1991). Raisonnement : Activités cognitives de haut niveau, dans lesquelles d’autres fonctions cognitives interviennent : encodage, MdT, MLT, inférence, décision. Ces fonctions sont affectées par le vieillissement. Nombreux travaux réalisés sur le raisonnement déductif et inductif: baisse de l’efficacité des processus inférentiels. Langage : Le système phonologique semble le mieux préservé, il demeure intact jusqu'à la fin de la vie des sujets. La syntaxe ne semble pas non plus se modifier avec l'âge. Pour ce qui concerne le lexique, les performances à certaines tâches semblent diminuées avec l'âge. Dans les tâches de dénomination d'images, des études ont montré un effet de l’âge pénalisant les tranches d’âge supérieures à 70 ans. Les erreurs de dénomination ont porté sur les items dits les plus "difficiles". Vocabulaire (définitions de mots, comme dans le sous-test "vocabulaire" de la WAIS), on avait tendance à penser que les performances des sujets âgés étaient comparables à celles des sujets jeunes, dans la mesure où l’on ne mettait pas en évidence de baisse de score. Cependant, si l’on examine qualitativement les réponses, on s’aperçoit que les définitions données par les sujets âgés sont généralement moins précises que celles des jeunes. Leurs phrases sont généralement plus longues, et contiennent des périphrases à valeur explicative ou descriptive qui accompagnent les termes de la définition J. MARIANI - En vous aidant des données obtenues sur divers modèles expérimentaux et chez l'Homme décrivez les arguments en faveur de facteurs génétiques contrôlant la longévité et le vieillissement.
Chez la mouche (D. melanogaster). La production de « drosophila insulin-like peptide-2 » (DILP-2), une des sept protéines « insulin-like », par des neurones spécialisés est sous contrôle nutritionnel et endocrine : une perturbation de cette voie, diminuant les taux de DILP-2 circulante, augmente la longévité de la drosophile [12]. Chez les mammifères le récepteur IGF-1R (« insulin growth factor - 1 receptor ») est un promoteur de la croissance somatique et, comme dans le cas de son homologue DAF-2 chez C.elegans, son inactivation homozygote est incompatible avec la vie : les souris IGF-1R -/- présentent un retard sévère du développement fœtal et meurent à la naissance par insuffisance respiratoire. Par contre les souris IGF-1R +/- sont viables : malgré un retard de croissance, elles ont un métabolisme énergétique, une nutrition, une activité physique et une fertilité normales ; surtout, leur durée de vie est augmentée en moyenne de 26%. Cette observation reproduit donc le phénotype des mutations DAF-2 chez le nématode ; au plan biologique le nombre de récepteurs IGF-1R est réduit de moitié, entraînant une diminution d’activité des voies de signalisation en aval; les taux plasmatiques de l’IGF-1 sont augmentés, mais les autres paramètres sanguins sont normaux. Il est à noter que l’inactivation hétérozygote du gène IGF-1R, ciblée dans le système nerveux central par une technique CRE-LOX, a également pour résultat une augmentation de la durée de vie, vraisemblablement par un mécanisme endocrinien. Encore d’autres gènes qui affectent la durée de vie des souris : génotype Klotho (-/-) diminue la durée de la vie des souris. - Décrivez brièvement le phénomène de sénescence réplicative cellulaire. Les cellules normales ou primaires ont une durée de vie limitée, c’est-à-dire qu’en culture elles ne se divisent que durant une période de temps restreinte (en fonction du nombre de division cellulaire) et subissent un arrêt irréversible dans la phase G1 du cycle cellulaire, appelé sénescence cellulaire ou réplicative. Ce qui est important, c’est le nombre de divisions cellulaires (sénescence réplicative) et non pas le temps écoulé (la limite de Hayflick au sujet des fibroblastes en culture). Le nombre potentiel de divisions cellulaires varie en fonction de l’âge du donneur. Par exemple, le nombre de cycles cellulaires des fibroblastes d’un fœtus est de 50 alors que celui d’un homme de 80 ans est de 30. De même ce nombre est moindre dans les maladies où on observe un vieillissement précoce. A l’inverse, les cellules tumorales (immortalisées) et germinales peuvent proliférer indéfiniment. Selon une hypothèse les télomères jouent un rôle essentiel dans l’arrêt du cycle cellulaire au bout d’un nombre limité de division. La longueur des télomères diminue au cours des divisions successives in vitro et in vivo. La longueur moyenne des télomères est plus courte dans la plupart des cellules somatiques que dans les cellules germinales ou immortelles. Les cellules germinales possèdent une télomérase (enzyme de réplication des télomères) contrairement aux cellules somatiques. Ainsi dans les cellules immortalisées l’on n’observe pas de raccourcissement des télomères. Signale envoyé par les télomères en dessous d’une longueur critique ? Le rôle de P53, P16, Sir2 ? G. CARCELAIN Quelles sont les anomalies observées avec l'âge concernant les lymphocytes T ?
Au niveau des cellules naïves CD4 : diminution capacités d’activation, diminution sécrétion IL2, et expression RIL2 (CD25), diminution prolifération, différenciation en cellules Th1 ou Th2 incomplète (adjonction d’IL2 permet de rétablir des capacités fonctionnelles des CD4 âgés). Au niveau des cellules mémoires CD4 : diminution de la prolifération, diminution sécrétion cytokines Au niveau des cellules naïves CD8 : diminution de la prolifération Au niveau des cellules mémoires CD8 : diminution de la prolifération, diminution des capacités de sécrétion d’IFNg, peu d’analyses concernant les capacités cytotoxiques Probablement diminuée parallèlement à la sécrétion ck
[Définition d’un phénotype de risque immunitaire : Cellules CD8+ CD28- augmentées, ratio CD4/CD8 diminué, présence d’expansions clonales, augmentation des ck proinflammatoires] Cette diminution de production thymique de LT est bien visualisée en situation de GMO (greffe de la moelle osseuse). La récupération des taux de cellules T CD4+ et T naïves (TRECs CD4+) post GMO est âge dépendant : 80% des patients < 40ans, 50% des patients de 40 à 50 ans, 10% des patients > 50 ans. (Cependant une reconstruction du répertoire des cellules T naïves post GMO est possible (28 à 53 ans) mais avec une diversité moindre). Les causes de cette diminution de la production centrale des lym T sont multifactorielles :
O. HENRY - Expliquer pourquoi les sujets malades ont un risque plus élevé de syndrome Inflammatoire chronique. - Les monocytes puis macrophages au niveau tissulaire sont des composantes principales de la réaction inflammatoire chronique. - Déjà il existe un statut Hyper-Inflammatoire relatif du sujet âgé sain : L’on observe une augmentation des taux sériques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire (cytokines pro-inflammatoires) avec l’âge : IL-6, IL-1β, TNF-α, PGE2, protéines de la phase aigue. - Concernant l’immunité non spécifique : in vitro il existe un up-regulation de la réponse inflammatoire avec l’âge et une stimulation antigénique permanente. - Le taux des interleukines comme IL 6 est augmenté avec l’âge à l’état basal et après stimulation. L’expression relative des ARNm des cytokines dans le thymus humain est modifiée en vieillissant : par ex. celle de l’IL6 augmente progressivement après 50-60 ans alors que celle de l’IL10, IL2,… diminue. - Les monocytes puis les macrophages stimulés par une agression, sécrètent des cytokines comme : IL6, TNFa et IL1 qui vont activer leurs récepteurs au niveau des cellules cibles : 1) Augmentation de la perméabilité vasculaire et l’activité pro-coagulante et production des molécules d’adhesion (ELAM1, ICAM1, VCAM1) dans les cellules endothéliales, 2) Production ++ d’IL-8, MCP-1, PG (prostaglandines), Leucotriènes, PAF, O2-, NO, MMPs au niveau des cellules cibles, 3) Synthèse des Protéines de la Phase Aigüe de l’inflammation par les hépatocytes (CRP, Orosomucoïde,…) et en même temps diminution de la synthèse de l’albumine et de prèalbumine, essentiellement dépendante de la synthèse d’IL6. La synthèse de CRP s’arrête dès que cesse la production d’IL6. Elle se maintient à un taux élevé en cas de stimulation chronique. - L’activation des macrophages est inhibée par des cytokines comme : IL4, IL10, - NF-κB (nuclear factor-kappa B) est un facteur de transcription, présent à l'état basal, inactif dans le cytoplasme de toutes nos cellules (associé aux protéines de régulation appelées ‘’inhibiteurs de kB’’, IκB) capable de migrer rapidement dans le noyau cellulaire après activation de la cellule par des stimuli inflammatoires, infectieux, physiques ou chimiques. Lors de sa translocation nucléaire, NF-κB se fixe sur l'ADN et induit l'expression de nombreux gènes impliqués dans la production de cytokines inflammatoires, de facteurs de croissance, de chimiokines, de molécules d'adhésion, d'enzymes, …. La phosphorylation d’IκB, une étape importante dans l’activation de NF-κB, est effectuée par IκB kinase (IKK). Il y a une expression augmentée de NF-kB qui est corrélée avec l’expression d’IL-6, COX-2 et TNF ά. Chez la personne âgée l’activation de NF-kB se fait avec du retard et il existe un défaut de freinage de l’activité responsable de la persistance de l’inflammation même après la guérison. Ces niveaux élevés de NF-kB et de cytokines sont corrigés par la Vit. E et les activateurs des PPAR α (Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes). Ces derniers une fois activés, jouent un rôle dans la transcription de certains gènes. Ainsi, ils peuvent diminuer entre autre l’expression des gènes régulés par NF-kB. Mais il y a un déclin de l’expression des PPAR α avec l’âge. (PPAR α nécessaire à l’équilibre OX / AntiOX : chez souris PPAR α-/-, ↑ stress Oxydant, plus tôt. Activateurs de PPAR α ↓ expression de NF-kB chez souris PPAR α+/+, et pas chez souris PPAR α-/- Activateurs de PPAR α ↑ m RNAS et activité des SOD et catalase Activateurs de PPAR α ↓ IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandines via ↓ NF-kB Activateurs de PPAR α ↓ durée de la réponse inflammatoire) → Donc d’une part il y a une augmentation des facteurs pro-inflammatoires et d’autre part une diminution des médiateurs anti-inflammatoires : antagonistes de l’IL-1R, R TNF-α soluble …. - Il existe des troubles de l’homéostasie chez la personne âgée : après une agression exogène (infection, stress, …), le retard de retour à la normale et l’amplitude des oscillations induites sont des caractéristiques générales des réponses physiologiques des organismes âgés. - Après un stress chirurgical, on constate une réponse inflammatoire plus intense et plus longue chez les personnes âgées de plus de 76 ans versus moins de 60 ans (étude Di Vita et al). - concernant l’immunité spécifique (Anticorps), chez la personne âgée, on observe une augmentation d’auto Ac, et après une stimulation antigénique, moins d’Ac spécifique et plus de production d’Ac anti-idiotypes qui bloquent l’action des antigènes spécifiques. - Effets de la malnutrition chez le sujet âgé. - Déjà il existe un déséquilibre réponse innée / spécifique : Plus de cellules mémoire, moins de naïves; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures. - concernant l’immunité spécifique (Anticorps), chez la personne âgée, on observe une augmentation d’auto Ac, et après une stimulation antigénique, moins d’Ac spécifique, baisse d’affinité des Ac et plus de production d’Ac anti-idiotypes qui bloquent l’action des antigènes spécifiques. 1) Un taux d’Albumine inférieur à 30 gr/L correspond à moins de 400 CD4+/mm3. - Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition - Réponse vaccinale 1aire : plus lente à apparaître, moins intense et moins longue durée - ……………………. 2aire : idem adulte sauf pathologie ou MPE. Séroconversion après une réponse vaccinale observée chez 90% des 60 à 70 ans chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez -de 30% des patients âgés hospitalisés qui présentent une MPE. - Renutrition = amélioration de la réponse anticorps >>>>> Thérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas, plus proches de celles du sujet âgé normal 2) Les lipides agissent sur l’immunité par modification des structures membranaires des macrophages et des cellules mononuclées sanguines. Ces modifications agissent sur les récepteurs et l’activité enzymatique des membranes. Il semble possible de moduler les réponses inflammatoires et immunitaires en modifiant la nature des huiles alimentaires. Ainsi, chez les sidéens, la prise orale de 18 g/ j d’acide gras poly insaturés n- 3 pendant 10 semaines diminue les cytosines inflammatoires telles que l’IL 1 et le TNF alfa. (Parallélisme sénescence et infection VIH?) >>>>> D’après l’étude (Gonzalez-Periz et al. (2006)), DHA et EPA sont des précurseurs pour des médiateurs anti-inflammatoires comme ‘’Resolvins’’ et ‘’Protectin’’ intervenant dans la résolution de la réponse inflammatoire. Ainsi le protectin D1 diminue la production de TNFa, leucotriènes et prostaglandines au niveau des macrophages et en même temps diminue le stress oxydatif et les dommages subies par le DNA au niveau des hépatocytes. A lire : Les acides gras polyinsaturés sont nommés par l’identification du nombre de carbones, de doubles liens et la position du premier double lien dans la chaîne de carbone, compté à partir de l’extrémité méthyle (l’extrémité méthyle est donc le carbone numéro un). Par conséquent, une chaîne de 18 carbones, avec deux double liaisons, dont la première en position six à partir de l’extrémité méthyle est noté 18 :2n-6 (figure 7). Le nom commun de cet acide gras est l’acide linoléique, alors que le 18 :3n-3 se nomme l’acide α-linolénique. Ces deux acides gras sont dits «essentiels» car ils ne peuvent pas être synthétisés par les mammifères. Par ailleurs, ces acides gras peuvent être métabolisés par l’ajout de liaisons doubles et par l’élongation de la chaîne, grâce aux élongases. Ainsi, l’acide linoléique peut être converti en acide γ-linoléïque (18 :3n-6) et en acide dihomo-γ-linoléïque (20 :3n-6), lequel est converti en acide arachidonique (20 :4n-6). En utilisant les mêmes élongases, l’acide α-linolénique peut être converti en acide eicosapentaènoïque (EPA, 20 :5n-3), qui peut être converti en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :5n-3) par l’addition de deux carbones (figure 7). Il y a donc compétition entre les familles de n-3 et de n-6 pour le métabolisme. Quoique le substrat préféré de la Δ6-désaturase soit l’acide α-linolénique, l’acide linoléïque est plus abondant dans l’alimentation occidentale. Les huiles provenant de plantes sont riches en acides gras polyinsaturés; le maïs, le tournesol, le carthame sont des sources importantes d’acide linoléique (Figure 7). Le poisson (saumon, hareng, thon, maquereau) sont des sources importantes d’EPA et de DHA Figure 6: Acides gras saturés et insaturés et leurs principales sources.  |
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