Synthèse adaptative








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C. SEBBAN

- Modèle de Gompertz – mortalité intrinsèque et sensibilité au milieu.

Outil très important d’évaluation statistique d’interventions, extérieure ou non, influençant la durée de vie. La mortalité instantanée est une fonction exponentielle, aboutissant à un nombre fini, A, dépendant de l’espèce, donc endogène. La pente de la fonction logarithmique correspond à l’influence du milieu. Exemple des souris irradiées à l’état fœtal, la pente est inchangée et A augmente. Pour des souris irradiées en post natal, A ne change pas alors que s’accroit la pente dite de sensibilité au milieu.
- Expliquez et critiquer les théories du vieillissement programmé, des erreurs

Catastrophiques et adaptation et désadaptation.

  1. la théorie du vieillissement programmé : selon cette théorie le vieillissement et la mort de l’individu sont explicitement programmés dans le génome. C’est une théorie « pessimiste » faisant souvent intervenir pour son soutien des arguments d’ordre philosophique plus que biologique, comme par exemple la nécessité d’un renouvellement des générations pour la survie de l’espèce. En réalité si la biologie moléculaire a identifié le phénomène d’apoptose seul exemple d’une mort cellulaire programmée (mais pour la survie du tissu ou de l’organe), les exemples biologiques de synthèse adaptative sont bien plus nombreux. Le génome, outre sa capacité de synthèse protéique permettant la croissance et la maturation, a des réserves d’adaptation de synthèse permettant de mieux lutter contre un stress intervenant même après la maturation. Un exemple concerne chez les rongeurs la synthèse des protéines cardiaques modifiée lors d’une surcharge cardiaque et permettant de soutenir cette surcharge sans augmenter proportionnellement la consommation d’oxygène du myocarde.




  1. La théorie des erreurs catastrophiques proposée par ORGEL : Selon cette hypothèse des agressions par radiations, des agents oxydants ou tout autre effet, peuvent avoir une conséquence explosive catastrophique, si elles entraînent l’altération de protéines responsables de la synthèse des protéines constituants la structure de la cellule et de la matrice intercellulaire. Cette théorie « optimiste », rattachant la mort de l’individu à l’effet de phénomènes essentiellement exogènes, est très probablement fausse dans la mesure où les seules modifications protéiques observées au cours du vieillissement sont des modifications post-traductionnelles, c’est à dire intervenant après que la synthèse protéique se soit réalisée.




  1. La théorie adaptation / désadaptation : cette théorie est plus proche de l’observation gériatrique clinique quotidienne. Les patients même les plus détériorés ne meurent jamais de vieillesse mais toujours à l’occasion d’une pathologie surajoutée. La caractéristique fondamentale de la gériatrie étant que l’importance de la pathologie à laquelle on peut rattacher le décès est souvent minime et aurait été chez un adulte à peine suffisante pour créer une maladie de courte durée. La théorie adaptation / désadaptation fait l’hypothèse que les adaptations de synthèse nécessitées par les stress ou les contraintes chroniques accompagnant la vie chez un adulte, même si elles sont les meilleures connues pour absorber ces stress et ces contraintes, se payent par une réduction des capacités d’adaptation vis- à vis d’autres stress ou contraintes. La survenue sur un organisme âgé très adapté, d’un stress ou d’une contrainte nouvelle ne rencontrera pas les capacités adaptatives qui existent sur un organisme adulte, et pourrait d’ailleurs demander une adaptation contradictoire avec celles induites par le stress chronique. Cette contradiction pourrait expliquer la mort de l’organisme. L’exemple le plus clair de cette théorie se situe une fois de plus dans le vieillissement cardiovasculaire qui montre que les adaptations nécessaires pour supporter l’augmentation des charges représentée par l’enraidissement artériel interdit une variation importante de fréquence cardiaque sans accroissement important de la pression systolique et de la pression différentielle ou pression pulsée. Ainsi, un sujet âgé adapté à la surcharge cardiaque produite par l’enraidissement artériel, générera un régime de pression artérielle centrale très élevé s’il est obligé de faire appel à des variations de fréquence importantes, comme à l’occasion d’une fièvre ou lors d’un bloc auriculo-ventriculaire. Cette dernière théorie souligne l’importance d’une bonne connaissance des changements physiologiques annexés au vieillissement et variables d’un individu âgé à l’autre pour mieux traiter la survenue d’accidents aigus surimposés.


- Enumérez les facteurs exogènes et endogènes dont il a été démontré qu’ils sont liés à la Longévité.

  1. Facteurs exogènes déterminant la longévité :




  1. Pour les espèces sans régulation de la température centrale (poïkilothermes) la vie dans un environnement plus froid entraînera une réduction significative de la longévité. Cet effet de la température ambiante n’a jamais été retrouvé pour les animaux homéothermes.




  1. Les radiations ionisantes réduisent significativement la longévité abstraction faite de l’augmentation de l’incidence des cancers dans les populations irradiées. Cet effet a été observé lors d’une irradiation fœtale ou post-natale (voir plus loin). L’explication de cette observation reste hypothétique mais les radiations ionisantes sont un modèle de vieillissement accéléré.

  2. L’effet de l’alimentation et plus précisément de la charge calorique a été mis en évidence par Mac Kay il y a déjà plusieurs dizaines d’années. Une réduction considérable de l’apport calorique s’accompagne chez le rongeur d’une augmentation très significative de la durée de vie pouvant atteindre un allongement de 30 %. Cette réduction calorique s’accompagnant d’une réduction des défenses immunitaires ces expériences nécessitaient un environnement très spécial pour éviter que les animaux ne décèdent d’infection. Certains auteurs discutent la réalité de cette observation, cependant, de nombreuses équipes ont rapporté, même récemment, des résultats semblables. Les explications biologiques données à cet effet de la prise calorique sont multiples, intervention des hormones corticosurrénaliennes, modification de la sensibilité à l’insuline, etc.




  1. L’action du stress oxydant, c’est-à-dire de la production au cours des mécanismes normaux de la respiration cellulaire, de radicaux à fort pouvoir oxydant venant altérer les structures moléculaires lipidiques ou protéiques de façon irréversible est proposée depuis plusieurs dizaines d’années comme un des éléments exogène pouvant déterminer la longévité. Cependant, la conséquence la plus évidente de l’action des radicaux libres à savoir l’accumulation de granulations de lipofucine à l’intérieur des cellules post-mitotiques (cellules qui ne se multiplient pas après la naissance) ne s’accompagne pas d’une altération fonctionnelle. Sans remettre en cause la réalité du stress oxydant et de son intervention au cours de la vie l’importance qu’on peut lui accorder dans la longévité est toujours débattue.




  1. Facteurs endogènes :

Sexe : Plus grande longévité pour le sexe féminin

Capital génétique : Jumeaux homozygotes, Populations confinées, Noyau du fibroblaste, Systèmes enzymatiques de la réparation de l’ADN, Un gène de la longévité ? DAF 12, Typage HLA des centenaires.


  1. Indiscutablement, la longévité des individus du sexe féminin est plus grande que celle des individus de sexe masculin. Ceci est vrai chez l’homme et dans la plupart des espèces animales où ce phénomène a pu être étudié. L’origine, très probablement neuroendocrinienne, de cette différence reste à préciser.




  1. L’importance du capital génétique dans la longévité est une évidence quotidienne. Il a été statistiquement démontré que la longévité de jumeaux homozygotes est significativement plus proche que celle de jumeaux hétérozygotes ou que celle de deux éléments d’une même fratrie non jumeaux. La réalité d’une sur-longévité pour des populations isolées (en général dans des montagnes inaccessibles), reste moins bien démontrée. Même au niveau de la multiplication des fibroblastes on sait que la limitation du nombre de dédoublements est associée au noyau et non au cytoplasme. Dans plusieurs études concernant le typage HLA de sujets à longévité importante des sous-groupes significativement surreprésentés ont été identifiés ; cependant, d’une étude à l’autre ce sont des sous-groupes différents qui se sont vus associés à une longévité plus importante. Enfin, sans accorder une importance particulière à ce type d’observation, chez les mammifères la longévité est significativement corrélée à l’activité des systèmes enzymatiques intervenant dans la réparation de l’ADN. Ces arguments confirment bien sûr que le capital génétique est un facteur essentiel de la longévité ; mais, de là à considérer qu’il existe un ou un groupe de gênes responsable de la longévité, il y a un considérable fossé et une hypothèse biologique peu réaliste. Au cours des dernières années à partir des travaux sur le Caenorhabditis élégans, le gène DAF 2 s’est avéré d’une importance considérable pour la durée de vie de ce ver. Ce gène est responsable de la synthèse d’une protéine fondamentale dans la fabrication des récepteurs nucléaires aux hormones. Des séquences similaires peuvent être retrouvées dans des animaux beaucoup plus évolués y compris les primates. Chez les invertébrés DAF 12 est surtout essentiel dans la sensibilité à l’insuline. L’importance de cette action sur la longévité fait l’objet de deux hypothèses, l’une considère que l’insuline peut programmer des paramètres métaboliques prolongeant ou réduisant la durée de vie, l’autre que l’insuline détermine la résistance cellulaire au stress oxydatif. Peut être doit on trouver là des éléments indirects pour mieux comprendre les effets de la restriction calorique observée par Mc Kay. Quoi qu’il en soit si cette fonction est fondamentale dans la longévité de Caenorhabditis élégans, il est très peu vraisemblable qu’un lien aussi étroit puisse exister entre cette fonction et la longévité des primates.


- Caractéristiques habituelles de l’évolution d’un paramètre biologique avec l’âge :

Qu’elles soient longitudinales ou transversales, les études en gérontologie aboutissent souvent, pour ce qui est de l’évolution d’un paramètre ou d’une fonction au cours de la vie, à des caractéristiques habituelles qu’il faut connaître. Souvent, quatre phases successives peuvent être décrites dans cette évolution :

- Une étape de croissance et de maturation, allant de la naissance à la fin de la maturation dont l’âge est variable en fonction du paramètre étudié.

- Parfois, une étape ou le paramètre évolue dans un sens opposé de façon abrupte

Immédiatement après la fin de la maturation. C’est le cas par exemple de l’involution des

Cellules thymiques. En fait, on peut parler ici de programmation et inclure cette deuxième

Phase facultative dans la maturation.

- Une troisième phase suit régulièrement, montrant une évolution des paramètres avec une pente faible, régulièrement opposée à celle observée pendant la maturation. C’est réellement la phase de vieillissement.

- Souvent enfin, une dernière phase est observée pour les âges les plus extrêmes, la pente de l’évolution du paramètre revenant vers celle observée pendant la maturation. Ce phénomène est un biais expérimental lié à la sélection des survivants qui, par définition, auront des valeurs plus proches de celles de l’adulte pour la plupart des paramètres étudiés.

Enfin, il faut savoir qu’une caractéristique générale des études décrivant le vieillissement d’un paramètre ou d’une fonction consiste dans la dispersion des résultats individuels autour la valeur moyenne devenant plus importante au fur et à mesure que la classe d’âge considérée est plus vieille.
S. SCHUMM / C. CIMETIERE

- Quels sont les différents systèmes mnésiques ?

1) La mémoire de travail, [Selon le modèle d’Alan Baddeley et Hitch (1974)]

La mémoire de travail a plusieurs rôles : le stockage temporaire des informations et le traitement des infos pour le passage dans la mémoire à long terme. Le passage de la mémoire à court terme à la mémoire à long terme n’est pas systématique. Ce processus est actif soit :

Si l’encodage est approfondi (visualisation, hiérarchisation), si l’information est répétée et si elle a une valeur affective importante pour le sujet.

Elle est éphémère (18, 20s), La répétition aide à retenir les informations, Elle dépend de l'attention, Sa capacité est faible (quelques items = chunk).

La mémoire de travail est composée de plusieurs modules : un administrateur central et 2 systèmes esclaves (Registre visuo-spatial et Boucle phonologique).

    • Administrateur central : est un système attentionnel, de capacité limitée, qui est responsable des fonctions de contrôle et d’intégration de la mémoire de travail. Il doit être flexible, doit permettre la mise à jour des informations, doit permettre l’activation des informations pertinentes à un moment donné, et l’inhibition de celles qui ne sont plus pertinentes, doit gérer la coordination des tâches simultanées.

    • Le registre (calepin) visuo-spatial : stocke les informations visuelles et spatiales (non verbales) sous forme d’images mentales.

    • La boucle phonologique : est impliquée dans le stockage et le rafraîchissement de l’information verbale.

En 2000, Baddeley a ajouté un 4ème composant à son modèle de mémoire de travail :

Le buffer épisodique, une sorte de mémoire-tampon temporaire intégrant les informations provenant des systèmes esclaves et de la mémoire à long terme.

2) la mémoire à long terme, Modèle paralléliste proposé par Squire (Squire et Knowlton, 1995)

Ils suggèrent une première grande subdivision entre mémoire déclarative (explicite) et mémoire non déclarative (implicite).

    1. La mémoire déclarative, permet le rappel conscient ou explicite d'événements personnels (mémoire épisodique) et de faits ou de connaissances générales (mémoire sémantique). La mémoire épisodique concerne la rétention des événements autobiographiques récents ou anciens. C'est le système qui se rapproche le plus de la définition populaire de la mémoire. La mémoire sémantique consiste en l'ensemble des connaissances sur le monde, incluant le langage et les caractéristiques associatives fonctionnelles des mots et des concepts.

    2. La mémoire non déclarative, est composée de plusieurs sous-systèmes de mémoire indépendants les uns des autres. Elle comprend la mémoire procédurale qui concerne l'acquisition graduelle et le maintien de diverses aptitudes à agir sur le monde, par exemple acquérir et conserver l'habileté de monter à vélo. Elle comprend aussi l'amorçage perceptuel (facilitation du traitement d'une information familière) et les apprentissages simples tels le conditionnement classique, le conditionnement opérant, l'habituation et la sensibilisation. On qualifie souvent ces systèmes d'implicites car le rappel d'information en mémoire ne se fait pas de façon consciente.

La mémoire déclarative (Episodique, Sémantique) est gérée au niveau du lobe temporal interne et le diencéphale.

La mémoire non déclarative : la mémoire procédurale (Striatum), l'amorçage perceptuel (néocortex).
- Parmi ces systèmes mnésiques, lesquels sont affectés par le vieillissement normal ?

Mémoire de travail : L’administrateur central est plus sensible au vieillissement que la boucle phonologique et le registre visuo-spatial. Les différences liées à l’âge sont plus importantes, qui nécessite à la fois le stockage et le traitement de l’information. Les effets de l’âge sur l’efficacité de la mémoire de travail seraient liés à la vitesse à laquelle sont effectués des opérations simples de traitement.

Mémoire épisodique (une mémoire déclarative / explicite) : Les sujets âgés montrent des déficits dans les tâches de récupération contrôlée de l’info. L’on observe une amélioration des performances quand une aide est fournie. Pour expliquer le mécanisme de ces déficits plusieurs hypothèses ont été avancées :

1) L’hypothèse d’un déficit d’élaboration au niveau de l’encodage : diminution des ressources attentionnelles, ou des capacités centrales de traitement.

2) l’hypothèse d’un déficit d’encodage du contexte : les sujets âgés encoderaient moins bien que les jeunes les informations contextuelles associées à l’information cible.

3) l’hypothèse d’un déficit de récupération : selon Craik, les sujets âgés éprouveraient des difficultés à mettre en œuvre des stratégies efficaces de récupération.
Question plus générale :

- Quels sont les changements cognitifs liés au vieillissement normal ?

[Vieillissement cognitif normal : «déclin de la performance à diverses épreuves supposées mesurer le vieillissement cognitif» (Vander Linden).]

Les troubles de l'attention pourraient être à l'origine de nombreux déficits cognitifs observés dans le vieillissement normal. Au cours du vieillissement, c'est la capacité de sélectionner de façon partagée, donc l'attention sélective partagée qui semble être le plus affectée. Les sujets âgés montrent également une diminution de l’alerte, de la vigilance et de l’attention soutenue. 2 types d’interprétations :

Selon Craik (1982), elles seraient dues à une réduction des capacités attentionnelles

Selon Salthouse (1982), elles seraient dues à une réduction de la vitesse d'exécution.

Fonctions exécutives : Les sujets âgés ont souvent des performances inférieures à celles des sujets jeunes dans les tâches nécessitant un contrôle exécutif (WCST, effet Stroop, Tour de Hanoï). 2 hypothèses :

- Prefrontal Cortex Function Theory of Aging (West, 1996 ; Raz, 2000).

- Ralentissement de la vitesse de traitement (Salthouse et Babcok, 1991).

Raisonnement : Activités cognitives de haut niveau, dans lesquelles d’autres fonctions cognitives interviennent : encodage, MdT, MLT, inférence, décision. Ces fonctions sont affectées par le vieillissement. Nombreux travaux réalisés sur le raisonnement déductif et inductif: baisse de l’efficacité des processus inférentiels.

Langage : Le système phonologique semble le mieux préservé, il demeure intact jusqu'à la fin de la vie des sujets. La syntaxe ne semble pas non plus se modifier avec l'âge. Pour ce qui concerne le lexique, les performances à certaines tâches semblent diminuées avec l'âge. Dans les tâches de dénomination d'images, des études ont montré un effet de l’âge pénalisant les tranches d’âge supérieures à 70 ans. Les erreurs de dénomination ont porté sur les items dits les plus "difficiles".

Vocabulaire (définitions de mots, comme dans le sous-test "vocabulaire" de la WAIS), on avait tendance à penser que les performances des sujets âgés étaient comparables à celles des sujets jeunes, dans la mesure où l’on ne mettait pas en évidence de baisse de score. Cependant, si l’on examine qualitativement les réponses, on s’aperçoit que les définitions données par les sujets âgés sont généralement moins précises que celles des jeunes. Leurs phrases sont généralement plus longues, et contiennent des périphrases à valeur explicative ou descriptive qui accompagnent les termes de la définition
J. MARIANI

- En vous aidant des données obtenues sur divers modèles expérimentaux et chez

l'Homme décrivez les arguments en faveur de facteurs génétiques contrôlant la

longévité et le vieillissement.

    • la durée de vie est très différente d’une espèce à l’autre, allant de 2-3 semaines aux 100-200 ans.

    • Etude sur les ancêtres de centenaires (Ex. : J. CALMENT par Robine et Allard en 1998) : une durée de vie moyenne plus élevée chez les ancêtres de JC (68.2 vs 57.7 ans pour les contrôles). Concentration importante de personnes vivant très longtemps : 24% sont morts à 80 ans ou après comparé à 2% chez les contrôles.

    • Chez l’homme, les études menées chez les jumeaux ont montré que la durée de la vie est statistiquement plus fortement liée entre jumeaux homozygotes qu’entre jumeaux hétérozygotes ou entre frères et sœurs.

    • L’origine génétique du syndrome de Werner, un syndrome de vieillissement prématuré transmis sur le mode autosomique récessif, a pu être établie et souligne le rôle des facteurs héréditaires dans le contrôle du vieillissement. De même, la mutation de l’exon 11 sur le gène de ‘’lamin A’’ est responsable de maladie ‘’Progeria’’, un vieillissement précoce qui touche un enfant sur 6 millions.

    • La sélection ou la manipulation de certains gènes s’est avérée capable d’augmenter la longévité chez certains animaux d’expérience, à commencer par Caenorhabditis elegans (C. elegans), un petit nématode d’environ 1 mm de longueur. La durée de vie de C. elegans est d’environ 17 jours, marquée par des signes de sénescence communs à ceux d’autres espèces. Le processus de vieillissement peut être interrompu par l’entrée dans un stade de dormance, le stade Dauer, susceptible de durer plusieurs mois suite à une modification des conditions de vie : chaleur, manque de nourriture, surpopulation…. L’axe « insuline / IGF-1 » est le déterminant principal de la durée de vie de C.elegans [8]. Les mutations des gènes homologues aussi bien chez la levure (S.cerevisiae) que chez la mouche (D.melanogaster) ou la souris (M.musculus) ont confirmé le rôle et la conservation de cette voie au cours de l’évolution. L’entrée dans le stade Dauer est sous la dépendance des gènes DAF (DAuer Formation). Des mutations du gène DAF-2 (homologue ancestral du récepteur de l’insuline et de celui de l’IGF-1), entraînant une sous-régulation de la protéine correspondante, sont susceptibles de provoquer un doublement de la durée de vie du nématode, via le facteur de transcription DAF-16. La liaison de molécules « insulin-like » au récepteur DAF-2 déclenche l’activation d’une cascade de protéine-kinases qui contrôlent le facteur de transcription DAF-16. En général, ce dernier subit une phosphorylation, ce qui entraîne sa rétention dans le compartiment cytoplasmique ; en revanche, en cas d’interruption de la voie de signalisation par mutation de l’un des gènes en amont (DAF-2, age 1, pdk-1,…), DAF-16 n’est plus phosphrylé et subit une translocation dans le noyau où il module la transcription de nombreux gènes codant des protéines chaperonnes, des protéines de choc thermique, des superoxydes dismutases, la catalase, des enzymes de réparation de l’ADN, augmentent ainsi la longévité du nématode.

Chez la mouche (D. melanogaster). La production de « drosophila insulin-like peptide-2 » (DILP-2), une des sept protéines « insulin-like », par des neurones spécialisés est sous contrôle nutritionnel et endocrine : une perturbation de cette voie, diminuant les taux de DILP-2 circulante, augmente la longévité de la drosophile [12].

Chez les mammifères le récepteur IGF-1R (« insulin growth factor - 1 receptor ») est un promoteur de la croissance somatique et, comme dans le cas de son homologue DAF-2 chez C.elegans, son inactivation homozygote est incompatible avec la vie : les souris IGF-1R -/- présentent un retard sévère du développement fœtal et meurent à la naissance par insuffisance respiratoire. Par contre les souris IGF-1R +/- sont viables : malgré un retard de croissance, elles ont un métabolisme énergétique, une nutrition, une activité physique et une fertilité normales ; surtout, leur durée de vie est augmentée en moyenne de 26%. Cette observation reproduit donc le phénotype des mutations DAF-2 chez le nématode ; au plan biologique le nombre de récepteurs IGF-1R est réduit de moitié, entraînant une diminution d’activité des voies de signalisation en aval; les taux plasmatiques de l’IGF-1 sont augmentés, mais les autres paramètres sanguins sont normaux. Il est à noter que l’inactivation hétérozygote du gène IGF-1R, ciblée dans le système nerveux central par une technique CRE-LOX, a également pour résultat une augmentation de la durée de vie, vraisemblablement par un mécanisme endocrinien.

Encore d’autres gènes qui affectent la durée de vie des souris : génotype Klotho (-/-) diminue la durée de la vie des souris.
- Décrivez brièvement le phénomène de sénescence réplicative cellulaire.

Les cellules normales ou primaires ont une durée de vie limitée, c’est-à-dire qu’en culture elles ne se divisent que durant une période de temps restreinte (en fonction du nombre de division cellulaire) et subissent un arrêt irréversible dans la phase G1 du cycle cellulaire, appelé sénescence cellulaire ou réplicative. Ce qui est important, c’est le nombre de divisions cellulaires (sénescence réplicative) et non pas le temps écoulé (la limite de Hayflick au sujet des fibroblastes en culture). Le nombre potentiel de divisions cellulaires varie en fonction de l’âge du donneur. Par exemple, le nombre de cycles cellulaires des fibroblastes d’un fœtus est de 50 alors que celui d’un homme de 80 ans est de 30. De même ce nombre est moindre dans les maladies où on observe un vieillissement précoce.

A l’inverse, les cellules tumorales (immortalisées) et germinales peuvent proliférer indéfiniment.

Selon une hypothèse les télomères jouent un rôle essentiel dans l’arrêt du cycle cellulaire au bout d’un nombre limité de division. La longueur des télomères diminue au cours des divisions successives in vitro et in vivo. La longueur moyenne des télomères est plus courte dans la plupart des cellules somatiques que dans les cellules germinales ou immortelles. Les cellules germinales possèdent une télomérase (enzyme de réplication des télomères) contrairement aux cellules somatiques. Ainsi dans les cellules immortalisées l’on n’observe pas de raccourcissement des télomères. Signale envoyé par les télomères en dessous d’une longueur critique ? Le rôle de P53, P16, Sir2 ?
G. CARCELAIN

Quelles sont les anomalies observées avec l'âge concernant les lymphocytes T ?

  1. Involution thymique (remplacement du tissu thymique dès 1 an, puis moins de 3% de tissu par an à partir de l’âge d’adulte) et une diminution du nombre de cellules T naïves : moins de 3% de cellules T naïves par an à partir de l’âge adulte sont des causes majeures du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé.

  2. Diminution de la diversité du répertoire des cellules T de 10 8 à 10 6

  3. Augmentation de la proportion de cellules mémoires

  4. Expansion oligoclonales de certaines cellules T mémoires peu fonctionnelles aux dépends d’autres (expansion oligoclonale de cellules CD8+ avec une surreprésentation de certains clones CD8 sous l’effet d’une stimulation chronique comme certaines Infections virales : Démontré chez la souris modèle HSV1, Chez l’homme l’exemple du CMV) et associé à moins bonne capacité de défense immune

  5. Anomalies de fonction des cellules T résiduelles :

Au niveau des cellules naïves CD4 : diminution capacités d’activation, diminution sécrétion IL2, et expression RIL2 (CD25), diminution prolifération, différenciation en cellules Th1 ou Th2 incomplète (adjonction d’IL2 permet de rétablir des capacités fonctionnelles des CD4 âgés).

Au niveau des cellules mémoires CD4 : diminution de la prolifération, diminution sécrétion cytokines

Au niveau des cellules naïves CD8 : diminution de la prolifération

Au niveau des cellules mémoires CD8 : diminution de la prolifération, diminution des capacités de sécrétion d’IFNg, peu d’analyses concernant les capacités cytotoxiques

Probablement diminuée parallèlement à la sécrétion ck

  1. Conséquence sur l’ensembles des réponses effectrices Iaires ou lIiaires même réponse B : Anomalies des voies de transmission du signal d’activation, Altération de la formation de la synapse immunologique

  2. Augmentation du taux en cholestérol des lymphocytes T, diminution de la fluidité cytoplasmique de ces cellules T

  3. accumulation de clones cellulaires en différenciation terminale et résistants à l’apoptose(CD8)

[Définition d’un phénotype de risque immunitaire : Cellules CD8+ CD28- augmentées, ratio CD4/CD8 diminué, présence d’expansions clonales, augmentation des ck proinflammatoires]

Cette diminution de production thymique de LT est bien visualisée en situation de GMO (greffe de la moelle osseuse). La récupération des taux de cellules T CD4+ et T naïves (TRECs CD4+) post GMO est âge dépendant : 80% des patients < 40ans, 50% des patients de 40 à 50 ans, 10% des patients > 50 ans.

(Cependant une reconstruction du répertoire des cellules T naïves post GMO est possible (28 à 53 ans) mais avec une diversité moindre).

Les causes de cette diminution de la production centrale des lym T sont multifactorielles :

    • il existe un défaut au niveau des cellules souches hématopoïétiques ainsi les HSC souris âgées ne repeuplent pas efficacement une souris jeune, donc on observe une diminution du pool des précurseurs des thymocytes.

    • Défauts du microenvironnement : l’involution thymique n’est pas réversible par injection Mo souris jeune d’où une diminution du nombre ou de la fonction des cellules stromales thymiques (diminution Keratine-8, foxn1 et la synthèse d’IL7 par les cellules stromales)

    • Diminution de la sécrétion de GH et d’IGF1 : effet anti-apoptotique sur les thymocytes et stimulation de la production des cytokines par les cellules stromales thymiques.

    • Augmentation des hormones stéroïdiennes avec l’âge : toxiques pour le développement des thymocytes et participe à l’involution du tissu thymique.

    • Chez le sujet âgé après 70 ans les valeurs absolues en Lym T diminuent et le ratio CD4 / CD8 augmente légèrement.



O. HENRY

- Expliquer pourquoi les sujets malades ont un risque plus élevé de syndrome Inflammatoire chronique.

- Les monocytes puis macrophages au niveau tissulaire sont des composantes principales de la réaction inflammatoire chronique.

- Déjà il existe un statut Hyper-Inflammatoire relatif du sujet âgé sain :

L’on observe une augmentation des taux sériques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire (cytokines pro-inflammatoires) avec l’âge : IL-6, IL-1β, TNF-α, PGE2, protéines de la phase aigue.

- Concernant l’immunité non spécifique : in vitro il existe un up-regulation de la réponse inflammatoire avec l’âge et une stimulation antigénique permanente.

- Le taux des interleukines comme IL 6 est augmenté avec l’âge à l’état basal et après stimulation. L’expression relative des ARNm des cytokines dans le thymus humain est modifiée en vieillissant : par ex. celle de l’IL6 augmente progressivement après 50-60 ans alors que celle de l’IL10, IL2,… diminue.

- Les monocytes puis les macrophages stimulés par une agression, sécrètent des cytokines comme : IL6, TNFa et IL1 qui vont activer leurs récepteurs au niveau des cellules cibles :

1) Augmentation de la perméabilité vasculaire et l’activité pro-coagulante et production des molécules d’adhesion (ELAM1, ICAM1, VCAM1) dans les cellules endothéliales,

2) Production ++ d’IL-8, MCP-1, PG (prostaglandines), Leucotriènes, PAF, O2-, NO, MMPs au niveau des cellules cibles,

3) Synthèse des Protéines de la Phase Aigüe de l’inflammation par les hépatocytes (CRP, Orosomucoïde,…) et en même temps diminution de la synthèse de l’albumine et de prèalbumine, essentiellement dépendante de la synthèse d’IL6. La synthèse de CRP s’arrête dès que cesse la production d’IL6. Elle se maintient à un taux élevé en cas de stimulation chronique.

- L’activation des macrophages est inhibée par des cytokines comme : IL4, IL10,

- NF-κB (nuclear factor-kappa B) est un facteur de transcription, présent à l'état basal, inactif dans le cytoplasme de toutes nos cellules (associé aux protéines de régulation appelées ‘’inhibiteurs de kB’’, IκB) capable de migrer rapidement dans le noyau cellulaire après activation de la cellule par des stimuli inflammatoires, infectieux, physiques ou chimiques. Lors de sa translocation nucléaire, NF-κB se fixe sur l'ADN et induit l'expression de nombreux gènes impliqués dans la production de cytokines inflammatoires, de facteurs de croissance, de chimiokines, de molécules d'adhésion, d'enzymes, …. La phosphorylation d’IκB, une étape importante dans l’activation de NF-κB, est effectuée par IκB kinase (IKK). Il y a une expression augmentée de NF-kB qui est corrélée avec l’expression d’IL-6, COX-2 et TNF ά. Chez la personne âgée l’activation de NF-kB se fait avec du retard et il existe un défaut de freinage de l’activité responsable de la persistance de l’inflammation même après la guérison. Ces niveaux élevés de NF-kB et de cytokines sont corrigés par la Vit. E et les activateurs des PPAR α (Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes). Ces derniers une fois activés, jouent un rôle dans la transcription de certains gènes. Ainsi, ils peuvent diminuer entre autre l’expression des gènes régulés par NF-kB. Mais il y a un déclin de l’expression des PPAR α avec l’âge.
(PPAR α nécessaire à l’équilibre OX / AntiOX : chez souris PPAR α-/-, ↑ stress Oxydant, plus tôt.

Activateurs de PPAR α ↓ expression de NF-kB chez souris PPAR α+/+, et pas chez souris PPAR α-/-

Activateurs de PPAR α ↑ m RNAS et activité des SOD et catalase

Activateurs de PPAR α ↓ IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandines via ↓ NF-kB

Activateurs de PPAR α ↓ durée de la réponse inflammatoire)
→ Donc d’une part il y a une augmentation des facteurs pro-inflammatoires et d’autre part une diminution des médiateurs anti-inflammatoires : antagonistes de l’IL-1R, R TNF-α soluble ….

- Il existe des troubles de l’homéostasie chez la personne âgée : après une agression exogène (infection, stress, …), le retard de retour à la normale et l’amplitude des oscillations induites sont des caractéristiques générales des réponses physiologiques des organismes âgés.

- Après un stress chirurgical, on constate une réponse inflammatoire plus intense et plus longue chez les personnes âgées de plus de 76 ans versus moins de 60 ans (étude Di Vita et al).

- concernant l’immunité spécifique (Anticorps), chez la personne âgée, on observe une augmentation d’auto Ac, et après une stimulation antigénique, moins d’Ac spécifique et plus de production d’Ac anti-idiotypes qui bloquent l’action des antigènes spécifiques.
- Effets de la malnutrition chez le sujet âgé.

- Déjà il existe un déséquilibre réponse innée / spécifique : Plus de cellules mémoire, moins de naïves; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures.

- concernant l’immunité spécifique (Anticorps), chez la personne âgée, on observe une augmentation d’auto Ac, et après une stimulation antigénique, moins d’Ac spécifique, baisse d’affinité des Ac et plus de production d’Ac anti-idiotypes qui bloquent l’action des antigènes spécifiques.

1) Un taux d’Albumine inférieur à 30 gr/L correspond à moins de 400 CD4+/mm3.

- Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition

- Réponse vaccinale 1aire : plus lente à apparaître, moins intense et moins longue durée

- ……………………. 2aire : idem adulte sauf pathologie ou MPE.

Séroconversion après une réponse vaccinale observée chez 90% des 60 à 70 ans chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez -de 30% des patients âgés hospitalisés qui présentent une MPE.

- Renutrition = amélioration de la réponse anticorps

>>>>> Thérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas, plus proches de celles du sujet âgé normal

2) Les lipides agissent sur l’immunité par modification des structures membranaires des macrophages et des cellules mononuclées sanguines. Ces modifications agissent sur les récepteurs et l’activité enzymatique des membranes.
Il semble possible de moduler les réponses inflammatoires et immunitaires en modifiant la nature des huiles alimentaires. Ainsi, chez les sidéens, la prise orale de 18 g/ j d’acide gras poly insaturés n- 3 pendant 10 semaines diminue les cytosines inflammatoires telles que l’IL 1 et le TNF alfa. (Parallélisme sénescence et infection VIH?)

>>>>> D’après l’étude (Gonzalez-Periz et al. (2006)), DHA et EPA sont des précurseurs pour des médiateurs anti-inflammatoires comme ‘’Resolvins’’ et ‘’Protectin’’ intervenant dans la résolution de la réponse inflammatoire. Ainsi le protectin D1 diminue la production de TNFa, leucotriènes et prostaglandines au niveau des macrophages et en même temps diminue le stress oxydatif et les dommages subies par le DNA au niveau des hépatocytes.

A lire :

Les acides gras polyinsaturés sont nommés par l’identification du nombre de carbones, de doubles liens et la position du premier double lien dans la chaîne de carbone, compté à partir de l’extrémité méthyle (l’extrémité méthyle est donc le carbone numéro un). Par conséquent, une chaîne de 18 carbones, avec deux double liaisons, dont la première en position six à partir de l’extrémité méthyle est noté 18 :2n-6 (figure 7). Le nom commun de cet acide gras est l’acide linoléique, alors que le 18 :3n-3 se nomme l’acide α-linolénique. Ces deux acides gras sont dits «essentiels» car ils ne peuvent pas être synthétisés par les mammifères. Par ailleurs, ces acides gras peuvent être métabolisés par l’ajout de liaisons doubles et par l’élongation de la chaîne, grâce aux élongases. Ainsi, l’acide linoléique peut être converti en acide γ-linoléïque (18 :3n-6) et en acide dihomo-γ-linoléïque (20 :3n-6), lequel est converti en acide arachidonique (20 :4n-6). En utilisant les mêmes élongases, l’acide α-linolénique peut être converti en acide eicosapentaènoïque (EPA, 20 :5n-3), qui peut être converti en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :5n-3) par l’addition de deux carbones (figure 7). Il y a donc compétition entre les familles de n-3 et de n-6 pour le métabolisme. Quoique le substrat préféré de la Δ6-désaturase soit l’acide α-linolénique, l’acide linoléïque est plus abondant dans l’alimentation occidentale. Les huiles provenant de plantes sont riches en acides gras polyinsaturés; le maïs, le tournesol, le carthame sont des sources importantes d’acide linoléique (Figure 7). Le poisson (saumon, hareng, thon, maquereau) sont des sources importantes d’EPA et de DHA
Figure 6: Acides gras saturés et insaturés et leurs principales sources.


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