Synthèse adaptative








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6.2 Les acides gras oméga-3 et l’inflammation


Le lien qui existe entre les acides gras et l’inflammation provient du fait que les médiateurs inflammatoires écosanoïdes sont produits à partir des acides gras polyinsaturés à 20 carbones, libérés par les phospholipides des membranes cellulaires. Les cellules inflammatoires contiennent plus d’acides gras de type n-6 que de type n-3, chez les occidentaux. Donc, l’acide arachidonique est le substrat dominant pour la synthèse des écosanoïdes par les cyclooxygénases (COX) et les lipoxygénases (LOX), qui incluent les prostaglandines (PGs), les thromboxanes (TXs), les leukotriènes (LTs) et l’acide hydroxyeicosatetraenoïque (HETEs). L’acide arachidonique peut être mobilisé par différentes phospholipases, la plus abondante étant la phospholipase A2, et les acides gras libres peuvent ensuite servir de substrats pour les enzymes qui produisent les eicosanoïdes (figure 8)


Figure 7: Structure et métabolisme des acides gras n-3 et n-6


Figure 8:Synthèse des écosanoïdes à partir de l’acide arachidonique



La PGE2a beaucoup d’effets pro inflammatoires, comme l’induction de la fièvre, l’augmentation de la perméabilité vasculaire et de la vasodilatation, il signale également la douleur et l’enflure (180). LTB4augmente la perméabilité vasculaire et c’est un agent potentiellement attractant pour les leucocytes, il induit la libération des enzymes lysosomales, augmente la production d’espèces oxygénées réactives (ROS) et de cytokines pro inflammatoires telle que le TNF-α. L’augmentation de la consommation d’huiles de poisson a pour effets d’augmenter la proportion des acides gras n-3 dans les phospholipides des cellules inflammatoires. Il y a donc une compétition entre l’acide arachidonique et les huiles de poisson pour le métabolisme inflammatoire. On observe alors une diminution de la production de PGE2, de TXB2, de LTB4, de 5HETE et de LTE4 par les cellules inflammatoires. L’EPA est également un substrat pour les COX et les LOX, formant des métabolites différents et pour la plupart moins réactifs. En plus d’antagoniser le métabolisme de l’acide arachidonique, les acides gras oméga-3 ont d’autres effets anti-inflammatoires. En effet, des études sur des cultures cellulaires ont démontré que l’EPA et le DHA pouvaient inhiber la production d’IL-6 et de TNF-α par les monocytes et la production d’IL-6 et d’IL-8 par les cellules endothéliales veineuses.

Figure 9: Les effets potentiellement anti-inflammatoires des acides gras oméga-3, les feux rouges indiquent que la voie métabolique est inhibée.



6.3 Les acides gras oméga-3 et la maladie cardiovasculaire

La faible incidence de maladies cardiovasculaires observée chez les Inuit a inspiré de nombreuses études concernant les effets des acides gras polyinsaturés contenus dans leur alimentation. Cette faible incidence a été confirmée par autopsie et par l’étude de certificats de décès. Vers la fin des années 1970, des chercheurs danois ont étudié le taux de maladies coronariennes chez les Inuit et ont observé significativement moins de décès dus à un infarctus du myocarde chez les Inuit comparé à une population caucasienne danoise pairée pour l’âge et le sexe.

Plusieurs études prospectives ont par la suite été effectuées et ont examiné la relation entre la consommation de poisson et les maladies coronariennes. Certaines démontrent que les sujets qui ne consomment pas ou rarement du poisson ont un taux plus élevé de maladies coronariennes comparé à ceux qui consomment plus d’un repas de poisson par semaine. L’étude intitulée «US Physicians Health Study» comprenant 20 551 hommes rapporte que la consommation régulière (plus d’un repas de poisson par semaine) conférait une réduction de 52% du risque ajusté de mort subite comparé aux sujets qui consomment moins d’un repas de poisson par mois. Ces observations suggèrent que les acides gras oméga-3 pourraient avoir des effets antiarythmiques, incluant l’augmentation de la fréquence de variabilité du cœur. De plus, d’autres études ont rapporté que la supplémentation chronique en acides gras oméga-3 diminuait significativement la concentration de triglycérides à l’état post-prandial (196), augmentait la clairance des chylomicrons et augmentait la concentration des HDL.

D’autres groupes ont effectué des études contrôlées randomisées, et parmi celles-ci, la plus importante examinant des effets potentiellement bénéfiques des oméga-3 a été réalisée par le GISSI « (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto miocardio)-Prevention Study» (111). Cette étude a randomisé 11 324 hommes italiens consommant une alimentation méditerranéenne, ayant eu un infarctus du myocarde dans les trois mois précédant l'étude. Ils ont reçu soit : 850 mg d’acide gras oméga-3, soit de la vitamine E à 300 mg/jour, soit les deux ou un placebo. Après trois ans et demi, le groupe recevant l’acide gras oméga-3 a eu un taux de réduction de 20% de la mortalité totale (intervalle de confiance de 95%, 6%-33%) et de 45% dans la mort subite cardiaque (intervalle de confiance 95%, 24%-60%).

Un méta analyse récente a examiné les effets de plusieurs agents hypolipidémiants et de alimentations spéciales sur la mortalité totale. Cette méta analyse a regroupé 97 études sur plus de 137 000 patients recevant des traitements pour des désordres lipidiques versus un nombre similaire de témoins. Il y avait 35 études sur les statines, sept avec des fibrates, huit avec des résines, 14 avec des acides gras oméga-3 et 18 avec des changements diététiques globaux. Les auteurs ont observé que seulement deux types d’intervention ont été associées avec des réductions significatives de la mortalité; les statines (risque ratio de 0.87; 95% CI, 0.81 à 0.94) et les acides gras oméga-3 (risque ratio de 0.77, CI 95%, 0.63-0.94). Plusieurs mécanismes ont été proposés pour tenter d’expliquer la cardioprotection conférée par les acides gras oméga-3 (tableau 6).

Par ailleurs, les acides gras polyinsaturés affectent l’expression de plusieurs gènes. En effet, l’inhibition des gènes lipogéniques dans le foie par les acides gras polyinsaturés constitue un signal très fort qui outrepasse la capacité prolipogénique de l’insuline et des glucides. Chez les rongeurs, les acides gras polyinsaturés répriment plusieurs gènes, dont la désaturase stearoyle CoA-1 (SCD1), l’acétyle CoA carboxylase (ACC), les gènes de la synthèse des acides gras (FAS) et le transporteur de glucose sensible à l’insuline –4 (GLUT-4) dans le foie. Les acides gras polyinsaturés interagissent également avec les récepteurs proliférateurs activés du peroxisome (PPAR). Ces récepteurs appartiennent à la super famille de récepteurs nucléaires hormono-stéroïdiens des facteurs de transcription activés par un ligand. Il existe trois isoformes des PPAR, le PPAR-α, le PPAR- β/δ et le PPAR-γ qui sont encodés par trois gènes différents. Ils fonctionnent tous par dimérization avec le récepteur rétinoïde ubiquitaire RXR et se lient à une séquence d’ADN spécifique, appelée élément de réponse des PPAR (PPRE). Le PPAR-α est la forme majeure retrouvée dans les hépatocytes et il est impliqué dans la régulation des lipides et des glucides.

En général, tous les acides gras oméga-3 et oméga-6 activent les 3 isoformes PPARs. Cependant leur affinité pour le récepteur varie, ce qui suggère des métabolismes spécifiques pour certains acides gras. Par exemple, l’EPA est un meilleur activateur de PPAR-α dans les hépatocytes primaires comparativement à l’acide arachidonique. Donc, les effets des acides gras polyinsaturés sur l’expression de plusieurs gènes se feraient via les PPARs. Plusieurs gènes lipogéniques réprimés par les acides gras polyinsaturés seraient, en outre, régulés via l’action d’un autre facteur transcription, la protéine de liaison de régulation du stérol (SREBP-1).

Tableau 6: Mécanismes potentiellement cardioprotecteurs des acides gras oméga-3 (200).




M.P. JACOB

- Quelles sont les quatre grandes familles de macromolécules de la matrice

Extracellulaire ? Quelles sont leurs fonctions respectives ?

    • 4 grandes familles de la MEC : Collagènes, Protéoglycannes, Glycoprotéines de structure, Elastine.

1) Collagènes : Les collagènes sont les protéines les plus représentées dans l’organisme humain. Le derme, les tendons, les parois vasculaires en contiennent respectivement 65-75 %, 70-85 % et 20-40 % (% du poids sec). Les collagènes forment une famille de 27 membres distincts (I à XXVII) regroupés en deux grandes sous-familles : les collagènes fibrillaires et les collagènes non-fibrillaires. Chaque molécule de collagène est un homotrimère ou un hétérotrimère composé de trois chaînes α, ayant un ou plusieurs domaines en triple hélice. La répétition du triplet (Gly-X-Y, X étant le plus souvent une proline et Y une hydroxyproline) sur les trois chaînes α permet cette conformation en triple hélice.

Les collagènes les plus représentés sont les collagènes fibrillaires I (derme, os, tendon, ligament, artères, veines…), II (cartilage) et III (derme, artères, veines…). Lorsqu’ils sont sécrétés par les cellules, les collagènes sont des triples hélices flanquées de domaines amino et carboxyterminaux globulaires. Ces domaines sont excisés avant que les triples hélices ne s’associent de façon très organisée pour former les fibres de collagènes. Les collagènes fibrillaires moins représentés comme le collagène V et les collagènes non-fibrillaires comme le collagène IV ont également des rôles essentiels. Le collagène V détermine le diamètre des fibres de collagène I auquel il est associé ; le collagène IV forme la charpente de la jonction dermo-épidermique et autres membranes basales. Une mutation sur une chaîne α de collagène est plus délétère quand elle concerne un triplet Gly-X-Y à l’extrémité carboxyterminale d’une chaîne α : des mutations des chaînes α1 ou α2 du collagène I sont responsables d’ostéogenèses imparfaites et de syndromes d’Ehlers-Danlos de type I, II, VII ; des mutations au niveau du collagène IV sont associées au syndrome d’Alport et des mutations du collagène VII à certaines formes d’épidermolyse bulleuse. La fonction principale des collagènes est de conférer une résistance mécanique aux tissus.

[Il existe 27 types de collagènes. Il est le composant majeur de la MEC de la peau et de l’os. Ils sont divisés en 2 catégories :

- Collagènes fibrillaires (ex : 2 chaînes α1(I) + 1chaîne α2(I) =>Triple hélice => fibrilles => fibres). Le collagène est sécrété par le fibroblaste sous la forme de tropocollagène qui va être excrété dans le milieu extracellulaire. Ce tropocollagène est composé de 3 chaînes polypeptidiques α qui vont prendre une structure sinusoïde et s’enroulent les unes sur les autres pour former une structure hélicoïdale de 300 nm de long et 1,5 nm de diamètre. Chaque triple hélice est liée aux voisins par les acides aminés de pontage, nécessaire à la consolidation des fibrilles. (Domaine = union des hélices α avec les feuillets β).

- Collagènes non fibrillaires (FACITS) Les collagènes non-fibrillaires sont aussi constitués de 3 chaînes polypeptidiques. Les domaines collagèniques de ces triples hélices sont interrompus par les domaines non-collagèniques.Il y a des morceaux ce qui fait que le collagène non-fibrillaire est articulé. Il est incapable de former des fibrilles rigides ou semi-rigides. Il associe les faisceaux de collagènes entre eux et forme des fibres d’ancrage sous-épithéliales.

Le collagène est constitué principalement de trois acides aminés : la glycine pour 35%, la proline pour 7 à 9 % et l’hydroxyproline pour 12 à 14% (selon les types de collagènes).

Le collagène fait partie de la matrice extracellulaire responsable de la cohésion des tissus et des organes. D’autre part, le collagène confère la résistance aux différents tissus. Les fibres collagènes sont très résistantes à la traction, p. ex. dans le tendon elles supportent une traction de 500-1000 Kg/cm2, elles sont légèrement extensibles mais pas élastiques, leur disposition ondulée et croisée dans le t.c. permet toutefois une certaine élasticité et mobilité.

((De façon générale, les fibres de collagène sont :-résistantes aux tractions et aux forces mécaniques (aponévroses, ligaments, capsules articulaires, tendons) -souples (derme de la peau, chorion des muqueuses) -insolubles dans l'eau froide, solubles dans l'eau chaude-digérées par les enzymes protéolytiques -biréfringentes en lumière polarisée.))]
2) Protéoglycannes :

Les protéoglycanes, anciennement désignés par le terme mucopolysaccharides, sont des chaînes protéiques sur lesquelles sont liées une à plusieurs dizaines de chaînes glycosaminoglycanes. L’hyaluronane est un glycosaminoglycane non lié à une protéine. Longtemps désignés en fonction de la qualité des chaînes glycaniques (chondroïtine sulfate, dermatane sulfate, héparane sulfate…), les protéoglycanes sont aujourd’hui nommés selon la qualité de la chaîne protéique ou sa fonction (décorine, versicane, fibromoduline…). De par la présence de groupes sulfatés et carboxylates, les glycosaminoglycanes sont des molécules chargées négativement et ont la capacité de fixer de nombreuses molécules d’eau. Cette propriété d’hydratation qu’ils confèrent aux tissus est essentielle à ceux d’entre eux qui subissent de fortes variations de pression comme les cartilages et les vaisseaux sanguins. Vingt à trente pour cent du poids sec des cartilages sont des glycosaminoglycanes. En fixant des facteurs de croissance (Crinopexie) comme les bFGF (basic fibroblast growth factor), des serpines comme l’antithrombine III et la protéase nexine-1, ou en jouant le rôle de co-récepteurs, les héparane sulfate et héparine contrôlent la biodisponibilité et/ou la fonction de ces facteurs.

[Les protéoglycanes sont des molécules à localisation extra-cellulaire, membranaire ou intracellulaire, constituées d'une protéine appelée core protein (cœur protéique) sur laquelle sont greffées des chaînes polyosidiques (des unités di-saccaridiques) dénommées glycosaminoglycannes. (EX. : Hyaluronane, chondroitine sulfates (CS), dermatane sulfates (DS), kératane sulfates (KS), Aggrécane, Versicanne, Héparane sulfates, Héparine, …).

PG sont des composants majoritaires des cartilages. Une très grande capacité interactive permet aux protéoglycanes de participer à l'assemblage de la matrice tout en lui conférant de nombreuses propriétés rhéologiques (hydratation, résistance aux forces compressives, capacité de filtration, transparence). Les protéoglycanes règlent aussi de nombreuses activités cellulaires (prolifération, différenciation, adhérence, migration) et participent au contrôle de l'activité, de la biodisponibilité et de la stabilité de cytokines par crinopexie : Les facteurs de croissance de la famille FGF (pour Fibroblast Growth Factors), se lient avec avidité à l'héparane sulfate de la matrice extracellulaire. Il y a des preuves que cette liaison piège et concentre les facteurs de croissance à la surface de la cellule, là où se trouvent les récepteurs adéquats. Cette propriété a été démontrée avec plusieurs autres facteurs de croissance (TGF-β).

La fonction physiologique la mieux connue des glycosaminoglycanes est l'effet anticoagulant de l'héparine sécrétée par les mastocytes, et de l'héparane sulfate présent à la surface des vaisseaux.

Plus récemment, la capacité des protéoglycanes à contrôler certaines cytokines par crinopexie laisse entrevoir d'intéressantes applications (neutralisation d'effets toxiques, potentialisation d'activité) dans le traitement de différentes maladies.]
3) Glycoprotéines de structure (GPS) : Les glycoprotéines de structure sont des protéines sur lesquelles sont greffées de courtes chaînes glucidiques. Certaines sont ubiquitaires comme la fibronectine, d’autres ont des localisations plus spécifiques comme les laminines des membranes basales. Bien qu’hétérogènes en taille, structure et distribution tissulaire, ces glycoprotéines ont plusieurs points communs : elles contiennent plusieurs domaines structuraux et fonctionnels, plusieurs sites de fixation aux cellules via les intégrines ou autre récepteurs dont le plus fréquent contient la séquence Arg-Gly-Asp (RGD), plusieurs sites d’interactions avec les autres macromolécules extracellulaires. La plupart de ces glycoprotéines sont des multimères. La fibronectine plasmatique est synthétisée par les hépatocytes et la fibronectine tissulaire par les fibroblastes, les cellules musculaires lisses, les chondrocytes, les cellules endothéliales et épithéliales. Chaque molécule est formée de deux sous-unités de 250 kDa liées par des ponts disulfures. L’existence des différentes isoformes de la fibronectine est due à l’épissage alternatif de l’ARN prémessager. Selon l’origine cellulaire et l’isoforme, les carbohydrates représentent 4 à 10 % de la masse de la molécule. La fibronectine joue un rôle essentiel dans la fixation des cellules à la MEC et l’organisation du cytosquelette. Les laminines sont des hétérotrimères de 850 kDa formés de chaînes α, β et γ. Elles participent à la structure des membranes basales dans lesquelles elles interagissent avec le collagène de type IV, l’entactine/ nidogène et le perlécane (protéoglycane à héparane sulfate). Les laminines contrôlent l’adhésion, la prolifération, la différentiation et la polarisation des cellules avec lesquelles elles interagissent. Les autres glycoprotéines de structure sont la vitronectine, l’entactine, les ténascines, les thrombospondines, l’ostéonectine (ou SPARC/BM40) et les glycoprotéines associées à l’élastine. Chacune de ces molécules a une localisation et un rôle spécifique : lors de la synthèse des fibres élastiques, les glycoprotéines forment une charpente sur laquelle se déposent les molécules de tropoélastine. Même si les macromolécules de la MEC sont regroupées et décrites en quatre grandes familles, les interactions entre elles sont très nombreuses (élastine-glycoprotéines de structure, collagènes-protéoglycanes, protéoglycanes-glycoprotéines de structure, glycoprotéines de structure-collagènes). Ces interactions participent à la mise en place et au maintien de la cohésion tissulaire.
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