Synthèse adaptative








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élevée de l'insuffisance cardiaque à fonction systolique "préservée" chez le sujet

Âgé ?
- Quelles sont les principales modifications et anomalies observées à l'écho doppler

Cardiaque au cours du vieillissement humain ?

(E : vitesse de l'onde E mitrale : pic de vélocité entre le flux protodiastolique et télédiastolique. On estime que E est dépendante à la fois des pressions capillaires pulmonaires (que l'on veut évaluer) et de la relaxation ventriculaire gauche.

(Ea : pic de vélocité mitrale en Doppler tissulaire. Ce dernier ne reflète que la relaxation ventriculaire gauche. D'où le rapport E/Ea qui permet d'obtenir la seule valeur des pressions capillaires pulmonaires (par suppression de l'effet de la relaxation ventriculaire).)

(Vp : pente de propagation du flux à l'intérieur du ventricule gauche)

- Modifications valvulaires (calcifications mitrales, aortiques, sténose aortique)

- Dilatation des oreillettes, de l'aorte

- Hypertension artérielle pulmonaire modérée (fonction resp.)

- Augmentation modérée de la masse myocardique (1g/an de 30 à 90 ans), des épaisseurs pariétales (dans les limites de la normale)

- Mais fréquence de l’HVG (20%), probablement liée à la prévalence de l’HTA systolique

- Fonction systolique VG conservée au repos Mais anomalies de la relaxation et du remplissage VG (ralentis)

- Flux mitral type 1 (hors poussée d’insuff. Cardiaque congestive), correspondant à une anomalie de relaxation avec E/A <1 et un TDM allongé.

- Ea diminué, donc Augmentation de E/Ea (marqueur de pression capillaire pulmonaire élevée)

- Vp diminué.

- BNP modérément augmenté.

I. PETROPOULOS

- Quelles sont les origines ainsi que les cibles intracellulaires des espèces réactives

de l’oxygène ?

Sources endogènes intracellulaires :

    1. Mitochondries : l’une des principales sources endogènes de production des espèces réactives de l’oxygène (ERO).

    2. Peroxysomes :

    3. Cytochrome P450 : par ex. dans le réticulum endoplasmique (microsomes ?)

    4. Lipoxygénase : peut agir sur l’acide Arachidonique pour donner des leucotriènes à l’origine d’un Sd. Inflammatoire.

    5. NADPH oxydase : par ex. dans la membrane plasmique des cellules phagocytaires

Sources exogènes :

  1. Rayons ultra-violets

  2. Radiations ionisantes

  3. Toxines

  4. Inflammation (cytokines,…)

Les principales cibles intracellulaires des ERO sont :

Oxydation de l’ADN :

    • Mutations: la guanine peut réagir avec 1 radical hydroxyl (8 hydroxyguanine)

    • Coupure simple brin et double brin

    • Délétion (dans l’ADN mitochondrial)

Oxydation des lipides :

    • oxydation des phospholipides des membranes avec formation de peroxydes

lipidiques : 4-hydroxynonenal (4-HNE) et Malonaldéhyde (MDA)

Oxydation des protéines :

    • modifications oxydatives multiples (carbonyles)



- Quelles sont les conséquences de l’oxydation des protéines ?

Au cours de l’oxydation des protéines, l’on observe des modifications covalentes des protéines provoquées par des espèces réactives de l’oxygène ou par des dérivés induits par le stress oxydant qui transforment les protéines actives en protéines oxydées non fonctionnelles.

A partir d’une protéine native, tous les acides aminés peuvent subir une oxydation, donnant des composés carbonylés, hydroxyls, etc.

Certains acides aminés (comme Histidine, Cystéine, Lysine) subissent des conjugaisons avec des produits de péroxydation lipidique (des aldéhydes comme HNE et MDA). Le résultat de cette conjugaison est entre autre la formation de Lipofuschine, modification de l’antigénicité des protéines (anticorps anti LDL oxydées), …

Glycation non enzymatique : des acides aminés comme Lysine et Arginine → produits d’Amadori → AGEs (Advanced glycation end-products ou produits tardifs de glycation) capables d’activer des récepteurs spécifiques et de stimuler la libération des facteurs de croissance et de médiateurs de l’inflammation.

Glycoxydation :
J.J. HAUW

- Quelles sont les principales lésions observées au cours du vieillissement cérébral ?

Décrire brièvement leur morphologie, leur topographie, leur composition biochimique.

- Plaques séniles (PS)

- Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)

- Perte neuronale et synaptique

- Lésions vasculaires : Angiopathie amyloïde, Artériolosclérose, Athérosclérose

Les lésions de la maladie d’Alzheimer sont les mêmes que celles du «vieillissement normal». Elles se développent selon un système topographique hiérarchique et, lorsqu’un seuil topographique et quantitatif est atteint, l’état intellectuel est affecté. Lorsque celui-ci est très altéré, une démence apparaît («démence de type Alzheimer»).

La Plaque sénile : localisée entre les corps cellulaires des neurones est une lésion hétérogène. Son cœur est formé par l’accumulation de peptide A bêta : il provient de la coupure d’une protéine nommée APP (Amyloide protein precursor ou précurseur de la protéine amyloïde) qui se situe dans la membrane des neurones (protéine transmembranaire). Au niveau de l’APP, il peut y avoir 2 clivages possibles : le clivage alpha et gamma et le clivage bêta et gamma. Le résultat de ce dernier (β et γ) est la libération du peptide A bêta 42 (insoluble) dont le rôle physiologique est inconnu. Il peut s’accumuler de façon pathologique dans les plaques séniles, prenant une configuration spatiale dite en feuillets bêta plissés, ce qui le rend particulièrement résistant à toute dégradation.

Les dépôts de peptide A bêta apparaissent d’abord dans les cortex préfrontal et temporaux, et envahissent rapidement tout le néocortex, puis les noyaux sous corticaux, le tronc cérébral et le cervelet.

DNF : consiste en une accumulation à l’intérieur des neurones d’une substance qui s’organise en fibres de petit diamètre, appelées fibrilles : les protéines tau (tubulin associated unit – unité associée à la tubuline) normales s’associent aux neurotubules et les stabilisent. Ces microtubules sont les armatures des neurones et les rails de transport des éléments nutritifs et des messages neuronaux. Dans la MA les protéines tau sont anormalement phosphorylées (elles fixent plusieurs groupes phosphate) et ne peuvent plus s’associer aux neurotubles. Les protéines tau appariées en hélice s’accumulent dans les corps cellulaires et les prolongements des neurones. Elles ne sont alors plus disponibles pour stabiliser les neurotubules qui se raréfient, ce qui perturberait le fonctionnement des neurones.

La DNF constitue la couronne de la plaque sénile (prolongements nerveux dégénérés, les dendrites et les axones).

La protéine tau anormalement phosphorylée apparaît dans le cortex temporal interne (cortex transentorhinal et entorhinal ; l’hippocampe), puis gagne les aires limbiques et associatives pluri-puis unimodales; elle épargne longtemps les aires primaires. De multiples systèmes de neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, somatostatine…) peuvent être affectés. Les DNF apparaissent aussi dans les noyaux sous-corticaux, notamment le noyau basal de Meynert. Les axones des neurones de ce noyau atteignent de larges régions de cortex. (Participe à des fonctions cérébrales telles que l’attention.)

Perte neuronale : Elle est Certaine dans les régions les plus affectées (hippocampe, connexions cortico-corticales associatives…) au cours de la maladie d’Alzheimer, Très liée à la dégénérescence neuro-fibrillaire, Mécanisme discuté (apoptose, cascade mitochondriale et stress oxydant, ré-entrée de neurones post-mitotiques en cycle cellulaire: MAP kinases c-Jun N-terminales …), Importance et existence même discutées dans la majorité des autres régions (difficultés méthodologiques), sauf dans quelques noyaux bien limités, ex: substantia nigra, Elle serait tardive.
Perte synaptique : Diminution de la densité des synapses, En fait, l’immunohistochimie de la synaptophysine donne des résultats variables selon le substrat utilisé, La surface d’apposition des synapses est inchangée alors que leur nombre diminue (plasticité), Leur corrélation avec le déficit cognitif est moindre que celle des DNF. Le rôle de l’accumulation du peptide bêta qui forme des structures toxique pour les synapses ?
Lésions vasculaires : Angiopathie amyloïde, Artériolosclérose, Athérosclérose Spécifiques: angiopathie amyloïde ou Liées à l’HTA: lipohyalinose de Fisher
- Quels sont les principaux pièges posés par l’étude du vieillissement cérébral ?

1) Les principaux pièges diagnostiques cliniques :

a) Affirmer la démence : Déficit mnésique bénin lié à l’âge, Mild Cognitive Impairment ‘‘MCI’’, Confusion mentale, Dépression intellectuelle.

b) affirmer la cause de la démence.

- Dégénératives : Alzheimer (et trisomie 21), Parkinson et autres démences avec corps de Lewy, PSP, atrophie cortico-basale et autres taupathies, SLA, Huntington…

- Vasculaires

- Infectieuses (PG, SIDA, Prions…)

- Alcooliques, traumatiques…

→ La valeur prédictive du diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer est de 81% après autopsie et tombe à 44% quand seuls sont comptés les cas purs de la maladie -où aucune lésion vasculaire ou de maladie de Parkinson n'est associée.

→ Les rapports entre vieillissement cérébral normal et la MA, seuil de la démence ?

2) les pièges neuropathologiques :

a) Perte neuronale :

Le biais stéréologique : La densité des petits neurones est sous-estimée (en fonction des coupes histologique), L’atrophie neuronale du vieillissement donne donc une fausse impression de perte (“pseudo-perte”).

L’effet de cohorte (piège méthodologique) : Comparer le poids de cerveaux de personnes de 20 et 80 ans, c’est comparer des cerveaux de personnes, nées à des périodes différentes et donc commettre une erreur de cohorte. La baisse de poids du cerveau a été surestimée. Elle commence vers 50 ans (2% tous les 10 ans).

b) perte synaptique : Perte neuronale, dendritique et synaptique mais aussi regain de croissance dendritique, augmentation compensatoire de taille synaptique.

Notion de neurogénèse cérébrale : persiste chez l’adulte, prouvée chez l’homme, intervient dans les processus pathologique (réorganisation anormale de l’hippocampe au cours de l’épilepsie), réduction au cours du vieillissement. (La signification et le rôle potentiel de la persistance de certaines cellules souches et de la plasticité neuronale chez les personnes adultes au cours du vieillissement, notamment dans le gyrus denté et l’hippocampe ?)
- Vieillissement cérébral : âge d’apparition des premières lésions, topographie des lésions, hypothèses sur les distinctions à faire entre vieillissement normal et pathologique.

Les lésions rencontrées dans la MA, Plaques séniles (PS), Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) apparaissent progressivement dans la population générale : dépôts de protéine tau dans un pourcentage non négligeable de la tranche d’âge de 20 à 30 ans (constante à partir de 80), dépôts de peptides A β plus tardifs (quasi constants chez les centenaires). Les anomalies histologiques de la maladie d’Alzheimer sont qualitativement les mêmes que celles du vieillissement normal, mais lorsqu’un seuil quantitatif et topographique est atteint (atteinte des aires associatives polymodales), l’état intellectuel du patient est affecté avec expression clinique de la maladie. Cette affection apparaît aujourd’hui comme la résultante d’une accélération (éventuellement favorisée par des facteurs génétiques et épigénétiques) du processus normal de vieillissement. Entre le V. normal et pathologique, il existe un phénomène dégénératif commun (DNF), mais le processus d’amyloïdopathie est nécessaire à l’extension des lésions de la MA. Tous les non-déments âgés de plus de 75 ans sont affectés par la DNF, En particulier l’hippocampe qui est une région vulnérable, toujours touchée au cours du vieillissement.
J.P. DAVID

- La maladie d’Alzheimer est-elle une forme de vieillissement cérébral ? Discutez cette hypothèse en vous servant des principaux marqueurs biologiques rencontrés dans la maladie d’Alzheimer.

Les marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheimer : Tau, Phospho-Tau et Aβ42 dans le LCR. Le diagnostic biologique actuel est basé sur le dosage dans le Liquide Céphalorachidien (LCR) de constituants normaux qui varient lors du développement de la maladie d Alzheimer. Ces constituants sont les protéines Tau totales et leurs formes phosphorylées (stigmates moléculaires de la lésion intracellulaire de type DNF) et le peptide A bêta 42 (stigmate moléculaire de la lésion extracellulaire amyloïde).

Dans la MA : la protéine Tau totale augmente (serait un signe de mort neuronale), La protéine Tau phosphorylée augmente (signe de formation de DNF) et peptide β-amyloïde (1-42) diminue (signe de formation de dépôts amyloïdes).

Entre le V. normal et pathologique, il existe un phénomène dégénératif commun (DNF), mais le processus d’amyloïdopathie est nécessaire à l’extension des lésions de la MA. Tous les non-déments âgés de plus de 75 ans sont affectés par la DNF. En particulier l’hippocampe qui est une région vulnérable, toujours touchée au cours du vieillissement.

Il est important de faire le diagnostic à la phase pré-clinique et de faire un diagnostic différentiel entre le vieillissement normal, MCI et la MA. Les patients MCI ont tous une pathologie tau hippocampique, Tous n’ont pas une amyloïdopathie, Les MCI avec dépôts d’A ß sont des patients au stade prodromal de la MA. Il ne faut pas oublier que 2/3 des patients avec un MCI, développeraient une MA à 3 ans.

Au cours du Vieillissement cérébral et de la MA, il existe les mêmes troubles mnésiques hippocampiques et les mêmes lésions neuropathologiques, mais avec une topographie et une quantité différentes.
- Le vieillissement cérébral normal constitue-t-il un stade asymptomatique de la maladie d’Alzheimer ? Expliquez, en vous basant sur des données anatomiques et biologiques et en les reliant aux principales caractéristiques cliniques, les similitudes et les différences.

J. EPELBAUM

- Quels sont les trois axes neuroendocriniens les plus touchés par le vieillissement ?

- Axe gonadotrope :
- Axe somatotrope : au cours du vieillissement on observe une diminution de l’hormone de croissance (GH : growth hormon) et de l’IGF-1 (insulin like growth factor-1, Somatomedine C, analogie structurale avec la pro-insuline, produit par le foie, stimulé par la GH, rétrocontrôle / hypothalamus et hypophyse). Après la puberté, l’activité physiologique de l’axe somatotrope diminue progressivement : la production de GH et d’IGF-I diminue d’année en année pour assurer, après 60-70 ans, des concentrations d’IGF-I inférieures à la moitié de celles observées à l’âge de 20 ans.

→ Hypothèse sur les causes de ce déclin :

  1. ↑ SRIH hypothalamique (Somatostatine, inhibitrice de GH), liée ? à la diminution du tonus cholinergique central (essai de traitement par un inhibiteur de la cholinesterase, donezepil, chez le rat âgé augmente la sécrétion de la GH.)

  2. ↑ récepteurs SRIH hypophysaires

  3. ↓ GNRH hypothalamique

  4. ↓ récepteurs GNRH hypophysaires

→ Mutations fonctionnelles diminuant l’activité de l’IGF-1R observées chez des centenaires.

(↑ Espérance de vie des souris IGF-1 R +/-). Diminution de l’IGF-1 R : cause ou conséquence ?
- Axe corticotrope :

(Un copier-coller pour lire : La ménopause est marquée par une chute brutale de synthèse des hormones féminines ; seul persiste pendant très longtemps un taux permanent très faible d’oestrogènes ; par contre, la synthèse de progestérone s’arrête complètement. Chez l’homme et la femme âgés, les taux de cortisol circulant sont pratiquement inchangés, la faible diminution de la production cortico-surrénalienne étant compensée par le ralentissement du catabolisme. Cependant, il faut noter que des épreuves de freinage et de stimulation ont mis en évidence une hyperréactivité de l’axe hypothalamus-hypophyse-surrénales. La régulation hypophysaire rétroactive est globalement semblable à celle des personnes jeunes. Par contre, la déhydroépiandrostérone (DHEA), sécrétée en majorité sous forme de sulfate par la surrénale, baisse régulièrement à partir de 20-25 ans, cette diminution atteignant 80% au delà de 80 ans. Au cours du vieillissement, la LH (« luteinizing hormone ») et la FSH (« follicle stimulating hormone ») voient leurs taux augmenter suite à la diminution du rétrocontrôle exercé par les hormones sexuelles ; l’augmentation de la FSH, en particulier, est un signe précoce de ménopause. La GH et l’IGF-1, qui ont des effets fondamentaux de type anabolique, diminuent également avec l’âge, ce qui, comme on l’a vu plus haut, devrait être un facteur favorable de prévention de la sénescence.)
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